Właściwości farmakokinetyczne leku Yaz (0,02 mg + 3 mg)

Produkt leczniczy Yaz zawiera dwie substancje czynne: drospirenon w dawce 3,0 mg oraz etynyloestradiol w dawce 0,02 mg (w postaci etynyloestradiolu klatratu betadeksu). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników aktywnych.¹

Drospirenon – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie drospirenonu

Po podaniu doustnym drospirenon charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie tej substancji w osoczu wynosi około 38 ng/ml i zostaje osiągnięte już po 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne, spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w osoczu stopniowo się zmniejsza, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon wykazuje specyficzny profil wiązania z białkami osocza – wiąże się głównie z albuminami, natomiast nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Tylko niewielka część substancji, stanowiąca 3-5% całkowitej ilości drospirenonu w osoczu, występuje w postaci wolnej (niezwiązanej). Warto podkreślić, że zwiększenie stężenia SHBG, indukowane przez etynyloestradiol, nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg masy ciała.³

Metabolizm drospirenonu

Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkiemu metabolizmowi. W osoczu identyfikuje się dwa główne metabolity:

• kwasową postać drospirenonu – powstającą w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstający poprzez procesy redukcji, a następnie sulfatacji

Za metabolizm oksydacyjny drospirenonu odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje aktywność niektórych izoenzymów cytochromu P450, takich jak: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens drospirenonu w osoczu wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg masy ciała. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2:1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów zarówno z moczem, jak i z kałem, wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i jest osiągane po około 8 dobach regularnego przyjmowania leku. Stężenie drospirenonu w osoczu wykazuje tendencję do kumulacji, z współczynnikiem akumulacji wynoszącym w przybliżeniu 3, co jest konsekwencją stosunkowo długiego końcowego okresu półtrwania oraz przyjętego schematu dawkowania.⁶

Drospirenon – specjalne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr = 50-80 ml/min) stężenie drospirenonu w osoczu w stanie stacjonarnym jest porównywalne do stężeń obserwowanych u kobiet z prawidłową funkcją nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w osoczu jest średnio o 37% wyższe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Należy podkreślić, że drospirenon był dobrze tolerowany w obu grupach pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, a jego stosowanie nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w osoczu.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 50% zmniejszenie klirensu drospirenonu po jednokrotnym podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu z grupą osób o prawidłowej funkcji wątroby. Pomimo tego zmniejszenia klirensu, nie zaobserwowano istotnych różnic w stężeniu potasu w osoczu między grupami. Nawet w przypadku współistnienia cukrzycy oraz jednoczesnego leczenia spironolaktonem (czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii), nie odnotowano wzrostu stężenia potasu powyżej górnej granicy normy. Na podstawie tych danych można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha).⁸

Wpływ przynależności etnicznej

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.⁹

Etynyloestradiol – parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etynyloestradiolu wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed wprowadzeniem substancji do krążenia ogólnego. Warto zaznaczyć, że spożycie pokarmu może zmniejszać biodostępność etynyloestradiolu u około 25% badanych osób, natomiast u pozostałych nie obserwuje się takiego efektu.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się w dwóch fazach, przy czym w fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Etynyloestradiol charakteryzuje się wysokim stopniem, nieswoistego wiązania z albuminą osocza (około 98,5%). Dodatkowo etynyloestradiol indukuje zwiększenie stężenia SHBG i CBG w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji wynosi około 5 l/kg masy ciała.¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Główną drogą metaboliczną jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, prowadząca do powstania różnorodnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym oraz siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.

W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol działa jako:

• odwracalny inhibitor enzymów: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• nieodwracalny inhibitor enzymów: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

¹²

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol w postaci niezmienionej nie jest wydalany w znaczących ilościach. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 dnia.¹³

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w osoczu charakteryzuje się współczynnikiem akumulacji wynoszącym w przybliżeniu od 2,0 do 2,3.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych drospirenonu i etynyloestradiolu