Właściwości farmakodynamiczne
Ximve 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Symwastatyna, substancja czynna preparatu Ximve, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest to lek stosowany w leczeniu hipercholesterolemii i zaburzeń lipidowych, oddziałujący na kluczowy enzym szlaku biosyntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który w procesie metabolizmu wątrobowego ulega hydrolizie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ten aktywny metabolit jest potężnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian – wczesny i kluczowy etap w szlaku biosyntezy cholesterolu. Hamowanie tego procesu bezpośrednio wpływa na szybkość syntezy cholesterolu w organizmie.²

Działanie symwastatyny powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie poprzez specyficzne receptory LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm obniżania stężenia LDL przez symwastatynę obejmuje zarówno zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcję receptorów LDL, co prowadzi do obniżenia produkcji LDL-C oraz zwiększenia ich katabolizmu. W wyniku terapii znacząco zmniejsza się także stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje umiarkowany wzrost stężenia HDL-cholesterolu (HDL-C) oraz obniża poziom triglicerydów (TG) w osoczu. Dzięki tym działaniom obserwuje się korzystne obniżenie stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna – duże ryzyko choroby wieńcowej lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych, w tym w badaniu HPS (Heart Protection Study), w którym oceniano wpływ leczenia u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, z hiperlipidemią lub bez niej. W tym badaniu 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo przez średni okres 5 lat. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

W porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w badaniu HPS przyniosło następujące korzyści kliniczne:⁵

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (12,9% vs 14,7%, p=0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p=0,0005, bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)
• Zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu o 25% (p<0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn i występowanie owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie ryzyka zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach, niezależnie od obecności choroby wieńcowej, wieku, płci, obecności nadciśnienia tętniczego oraz początkowego stężenia LDL-C (nawet przy stężeniu <3,0 mmol/l).<sup data-drug="Ximve" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez średni okres 5,4 lat. Terapia symwastatyną przyniosła następujące korzyści:⁷

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcja ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Redukcja ryzyka zakończonych i niezakończonych zgonem zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i TIA) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.⁸

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg vs 20 mg w czasie mediany obserwacji wynoszącej 6,7 roku. Badanie przeprowadzono na grupie 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Oceniano wpływ terapii na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), definiowanych jako zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu zakończony zgonem lub bez skutku śmiertelnego, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.⁹

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między grupami leczonymi różnymi dawkami symwastatyny (24,5% w grupie 80 mg vs 25,7% w grupie 20 mg; RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01). Bezwzględna różnica stężenia LDL-C między grupami wyniosła 0,35±0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie przyjmującej 80 mg, w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość ta wynosiła około 0,1% rocznie.¹⁰

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

Skuteczność symwastatyny została potwierdzona w badaniach porównujących różne dawki leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną hiperlipidemią. Zaobserwowano następujące efekty:¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo obejmujące 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie. Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl. ^{189 mg/dl.”>12}

Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz dziennie wieczorem) obejmował:

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg w ostatnim okresie

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo.¹³

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyna wykazała skuteczność w obniżeniu parametrów lipidowych:

• Obniżenie średniego stężenia LDL-C do 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie symwastatyny vs 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo
• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (vs wzrost o 1,1% w grupie placebo)
• Obniżenie stężenia Apo B o 32,4% (vs wzrost o 0,5% w grupie placebo)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (vs 3,2% w grupie placebo)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (vs 3,6% w grupie placebo)

Wyniki uzyskane w przedłużonej fazie badania (do 48 tygodni) były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Należy podkreślić, że długoterminowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH nie zostały ustalone. Nie przeprowadzono również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ani nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁴