Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Ximve, występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, podczas gdy w osoczu ludzkim przebiega znacznie wolniej.¹

Należy zaznaczyć, że dostępne dane farmakokinetyczne dotyczą wyłącznie pacjentów dorosłych, natomiast brak jest danych dla populacji pediatrycznej.²

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Znaczna część leku podlega procesowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie następuje wychwyt substancji. Intensywność wychwytu wątrobowego jest skorelowana z przepływem krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania formy aktywnej leku.³

Po doustnym podaniu symwastatyny biodostępność beta-hydroksykwasu jest relatywnie niska – do krążenia ogólnego przedostaje się mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu osiągane jest po około 1-2 godzinach od podania symwastatyny.⁴

Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że przyjmowanie symwastatyny podczas posiłku nie wpływa na jej wchłanianie. Ponadto, badania farmakokinetyczne nie wykazały kumulacji leku w organizmie przy wielokrotnym podawaniu.⁵

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywne metabolity wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 95%. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁷

W osoczu ludzkim zidentyfikowano główne metabolity symwastatyny: beta-hydroksykwas (forma aktywna) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej radioizotopowo symwastatyny obserwowano dwie główne drogi eliminacji leku: 13% dawki wydalane jest z moczem, natomiast znacząca większość – 60% – z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość leku wykryta w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydzielanych z żółcią oraz niewchłoniętej frakcji leku.⁹

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu określono, że jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka ilość, około 0,3% dawki podanej drogą dożylną, jest wydalana z moczem w postaci inhibitorów.¹⁰

Transport leku

W procesie farmakokinetyki symwastatyny istotną rolę odgrywają specyficzne białka transportujące. Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do komórek wątroby (hepatocytów) za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1. Ponadto, symwastatyna jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny ma polimorfizm genu SLCO1B1 kodującego białko transportujące OATP1B1. U osób posiadających allel c.521T>C tego genu obserwuje się zmniejszoną aktywność transportera OATP1B1, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na kwas symwastatyny.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1.”>12}

Stopień zwiększenia ekspozycji na aktywny metabolit jest zależny od genotypu:

• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny wynosi 120% wartości obserwowanej u osób o najczęściej występującym genotypie TT.¹³
• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) ekspozycja wzrasta bardziej znacząco, osiągając 221% wartości obserwowanej u osób z genotypem TT.¹⁴

W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością około 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 zwiększona ekspozycja na kwas symwastatyny może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem statyn.¹⁵