Specjalne ostrzeżenia
Ximve

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ximve

Produkt leczniczy Ximve (symwastatyna) wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia specyficznych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zaleceń dla personelu medycznego w zakresie monitorowania i postępowania z pacjentami leczonymi tym lekiem.¹

Miopatia/rabdomioliza – ryzyko i czynniki predysponujące

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. W ciężkich przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.²

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką symwastatyny. Według danych klinicznych częstość występowania miopatii wynosi około:³

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg na dobę. Połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia.⁴

Szczególne zalecenia dla dawki 80 mg

Dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁵

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi.⁶

Czynniki genetyczne wpływające na ryzyko miopatii

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których częstość występowania miopatii jest wyższa. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innej narodowości – około 0,05%.⁷

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami określonego genotypu.^C.”>8

Wpływ genotypu SLCO1B1

U pacjentów posiadających allel c.521T>C genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i podwyższone ryzyko miopatii. Ryzyko miopatii podczas stosowania symwastatyny w dawce 80 mg wynosi:^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. […] u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%.”>9}

• 15% w ciągu jednego roku u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC)
• 1,5% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT)
• 0,3% u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT)

W przypadkach, gdy jest to możliwe, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg, aby ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Należy unikać przepisywania wysokich dawek pacjentom z genotypem CC.¹⁰

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować jej zwiększenie, gdyż utrudni to interpretację wyników. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹¹

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości lub osłabienia.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹³

• podeszły wiek (≥65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek spodziewanych korzyści do ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu pacjenta. Jeśli u pacjenta występowały w przeszłości zaburzenia mięśniowe podczas stosowania statyn lub fibratów, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie.¹⁴

Jeśli wyjściowa aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁵

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową) u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym.¹⁶

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.¹⁷

W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek powodu, lek należy odstawić.¹⁸

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁹

Jeśli objawy mięśniowe ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.²⁰

Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii, szczególnie u pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie pozwoli uniknąć rozwoju miopatii.²¹

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym oraz gdy konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²²

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z określonymi produktami leczniczymi:²³

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z następującymi lekami:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozylem
• Cyklosporyną
• Danazolem

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny.²⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać terapię statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym i przez 7 dni po jego zakończeniu.²⁵

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także prowadzące do zgonu) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny.²⁶

Ograniczenia dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami

Należy przestrzegać następujących ograniczeń dawkowania symwastatyny przy stosowaniu jednocześnie z innymi lekami:²⁷

• Nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)
• Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu
• Nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir
• U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie przekraczać dawki 40 mg symwastatyny na dobę przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków podawany w monoterapii może powodować miopatię.²⁸

Inne istotne interakcje

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii.²⁹

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³⁰

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.³¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz zwykle powracała do wartości sprzed leczenia.³²

Monitorowanie funkcji wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie gdy jest to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.³³

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³⁴

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁵

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie.³⁶

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.³⁷

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą zastosowania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych i nie powinno być powodem przerwania terapii.³⁸

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi. ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>39}

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długotrwałej, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie statyną.⁴⁰

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię (myasthenia gravis) de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie symwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁴¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. W badaniu tym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁴²

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. Nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u pacjentów poniżej 18 lat przez okres dłuższy niż 48 tygodni. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe nie jest znany.<sup data-drug="Ximve" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.”>43

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.⁴⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ximve zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁵