Właściwości farmakodynamiczne ryfaksyminy

Ryfaksymina, substancja czynna preparatu Xifaxan 400 mg, jest antybiotykiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych dojelitowych (kod ATC: A07AA11). Pod względem chemicznym stanowi 4-dezoksy-4’metylo pirydo (1′,2′-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV, występującą w formie polimorficznej α¹.

Mechanizm działania

Ryfaksymina działa poprzez nieodwracalne wiązanie się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy bakteryjnego RNA i białek. Dzięki temu mechanizmowi wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej wobec większości bakterii, zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, które są odpowiedzialne za wywoływanie zakażeń jelitowych².

Należy podkreślić, że ryfaksymina charakteryzuje się bardzo niskim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, co determinuje jej działanie miejscowe w świetle jelita. Konsekwencją tego jest brak skuteczności klinicznej w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które zdołały przeniknąć przez błonę śluzową jelit do organizmu, nawet jeśli wykazują one wrażliwość w badaniach in vitro³.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Badania in vitro wykazały wrażliwość na ryfaksyminę następujących patogenów:

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe: Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli (włącznie ze szczepami enteropatogennymi), Proteus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori⁴
• Bakterie Gram-ujemne beztlenowe: Bacteroides spp. (włącznie z Bacteroides fragilis), Fusobacterium nucleatum⁵
• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe: Streptococcus spp., Enterococcus spp. (włącznie z Enterococcus fecalis), Staphylococcus spp.⁶
• Bakterie Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium spp. (włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens), Peptostreptococcus spp.⁷

Mechanizm powstawania oporności

Rozwój oporności na ryfaksyminę jest spowodowany przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną w obrębie genu rpoB, który koduje bakteryjną polimerazę RNA. Warto zaznaczyć, że przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych były bardzo rzadkie⁸.

Badania kliniczne nad zmianami w oporności mikrobioty jelitowej prowadzone wśród uczestników badania z biegunką podróżnych nie pozwoliły na wykrycie szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trwania trzydniowej terapii ryfaksyminą⁹.

Szczegółowe analizy rozwoju oporności prawidłowej mikrobioty jelitowej przeprowadzono poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Choć udało się wyselekcjonować szczepy oporne, wykazały one następujące cechy:

• Były niestabilne genetycznie
• Nie kolonizowały przewodu pokarmowego
• Nie zastępowały szczepów wrażliwych
• Szybko zanikały po zakończeniu terapii¹⁰

Co istotne, dane kliniczne i eksperymentalne wskazują, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę¹¹.

Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę

Ryfaksymina jest antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym, który praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Istotne jest, że wrażliwość lub oporność bakterii na działający miejscowo antybiotyk, taki jak ryfaksymina, nie może być bezsprzecznie ustalona wyłącznie w badaniach in vitro, choć badania te dostarczają pewnej ogólnej wiedzy na temat aktywności przeciwbakteryjnej działających miejscowo antybiotyków. Aktualnie nie ma wystarczających danych, aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości¹².

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez:

• ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli)
• EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli)

Patogeny te są w większości odpowiedzialne za wywoływanie biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub w rejony tropikalne i subtropikalne¹³.

W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata. Analizowano następujące patogeny:

• ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli)
• EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli)
• Salmonella spp.
• Shigella spp.
• Bakterie należące do rodzaju Vibrio inne niż V. cholerae
• Plesiomonas spp.
• Aeromonas spp.
• Campylobacter spp.

Minimalne stężenie hamujące MIC90 dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Stężenie to może być łatwo osiągnięte ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Należy jednak pamiętać, że z powodu bardzo małego wchłaniania z przewodu pokarmowego, ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro¹⁴.