Właściwości farmakokinetyczne leku Wellbutrin XR

Wellbutrin XR zawiera chlorowodorek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (150 mg lub 300 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego, uwzględniającą kluczowe parametry oraz zachowanie leku w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom raz na dobę, maksymalne stężenie w surowicy (C_max) osiąga wartość około 160 ng/ml po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym obserwuje się znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych między bupropionem a jego metabolitami:²

• Wartości C_max i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu³
• C_max treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do C_max bupropionu, natomiast wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa⁴
• Stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu⁵

Maksymalne stężenia w osoczu poszczególnych składników osiągane są w różnym czasie: hydroksybupropion – po 7 godzinach, treohydrobupropion i erytrohydrobupropion – po 8 godzinach.⁶

Należy podkreślić, że wartości C_max i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wykazują liniowy wzrost proporcjonalny do dawki. Zależność ta obserwowana jest w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym.⁷

Całkowita biodostępność bupropionu nie została dokładnie określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Ważnym aspektem klinicznym jest brak wpływu posiłku na wchłanianie bupropionu podawanego w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.⁸

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą około 2000 l. Wiązanie z białkami osocza różni się w zależności od związku:⁹

• Bupropion – 84% wiązania z białkami
• Hydroksybupropion – 77% wiązania z białkami
• Treohydrobupropion – 42% wiązania z białkami¹⁰

Badania przeprowadzone na zwierzętach potwierdzają, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Dodatkowo, stwierdzono wydzielanie bupropionu i jego czynnych metabolitów w mleku kobiet karmiących.¹¹

Badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników dostarczyły dowodów na przenikanie bupropionu do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).¹²

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity:¹³

1. Hydroksybupropion
2. Treohydrobupropion (izomer aminoalkoholowy)
3. Erytrohydrobupropion (izomer aminoalkoholowy)

Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne ze względu na ich wysokie stężenia w osoczu, które są porównywalne lub większe niż stężenie samego bupropionu. Aktywne metabolity podlegają dalszym przemianom do form nieaktywnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone), które są następnie wydalane z moczem.¹⁴

Badania in vitro wykazały, że główny szlak metaboliczny bupropionu prowadzący do powstania hydroksybupropionu jest katalizowany przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6. Inne izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1) uczestniczą w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.¹⁵

Powstawanie treohydrobupropionu zachodzi w odmiennym mechanizmie – obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale bez udziału izoenzymów cytochromu P450.¹⁶

Potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450 nie został zbadany. Wiadomo natomiast, że zarówno bupropion, jak i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, z wartościami Ki wynoszącymi odpowiednio 21 i 13,3 µM.¹⁷

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że bupropion wykazuje indukcję własnego metabolizmu podczas przedłużonego podawania. Należy jednak podkreślić, że u ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion, zarówno w grupie ochotników, jak i pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez okres od 10 do 45 dni.¹⁸

Eliminacja

Po doustnym podaniu dawki 200 mg znakowanego izotopowo 14C-bupropionu, zaobserwowano następujący rozkład eliminacji dawki radioaktywnej:¹⁹

• 87% dawki radioaktywnej znajdowano w moczu
• 10% dawki radioaktywnej znajdowano w kale

Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła zaledwie 0,5%, co potwierdza intensywny metabolizm leku. W moczu mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w postaci czynnych metabolitów.²⁰

Parametry farmakokinetyczne w fazie eliminacji prezentują się następująco:²¹

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Istotną obserwacją jest fakt, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i być wydalona z kałem.²²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dochodzić do zmniejszenia wydalania bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi bądź ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny bupropionu i jego metabolitów różni się w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:²⁴

• Łagodna do umiarkowanej marskości wątroby – farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie od grupy zdrowych ochotników, jednakże obserwuje się większą zmienność międzyosobniczą.
• Ciężka marskość wątroby powoduje znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych:²⁵
  • Bupropion: C_max i AUC istotnie większe (odpowiednio o około 70% i 3 razy), większe zróżnicowanie międzyosobnicze, dłuższy średni okres półtrwania (o około 40%)
  • Hydroksybupropion: mniejsza średnia wartość C_max (o około 70%), tendencja zwyżkowa AUC (o około 30%), opóźniony środkowy T_max (o około 20 godzin), dłuższe okresy półtrwania (około 4 razy)²⁶
  • Treohydrobupropion i erytrohydrobupropion: tendencja zniżkowa średniej wartości C_max (o około 30%), tendencja zwyżkowa średniej wartości AUC (o około 50%), opóźniony środkowy T_max (o około 20 godzin), dłuższy średni okres półtrwania (około dwukrotnie)²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników:²⁸

• Badanie z pojedynczą dawką: brak różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi²⁹
• Badanie z pojedynczą i wielokrotną dawką: sugeruje, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może występować w większym stopniu u pacjentów w podeszłym wieku³⁰

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji bupropionu między pacjentami w wieku podeszłym a młodszymi. Niemniej jednak nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych.³¹

Uwalnianie bupropionu in vitro w obecności alkoholu

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych interakcji z alkoholem. Wykazano, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%) bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin). Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu.³²