Specjalne ostrzeżenia
Wellbutrin XR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wellbutrin XR

Produkt leczniczy Wellbutrin XR (zawierający chlorowodorek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 150 mg lub 300 mg) wymaga szczególnej uwagi lekarza ze względu na szereg specyficznych zagrożeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić przed wdrożeniem oraz w trakcie leczenia.¹

Napady drgawkowe

Stosowanie bupropionu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zależnych od dawki napadów drgawkowych. Przy dawkach do 450 mg/dobę częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych wynosi około 0,1%. Przekraczanie zalecanych dawek produktu Wellbutrin XR jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko napadów drgawkowych.²

Istotnie zwiększone ryzyko napadów drgawkowych występuje u pacjentów z czynnikami predysponującymi, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia Wellbutrin XR należy przeprowadzić szczegółową ocenę pacjenta pod kątem takich czynników.³

Do czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej, które należy ocenić u każdego pacjenta, zaliczamy:

• Równoczesne stosowanie produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (m.in. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco)⁴
• Uzależnienie od alkoholu⁵
• Uraz głowy w wywiadzie⁶
• Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną⁷
• Stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt⁸

W przypadku wystąpienia napadu drgawkowego u pacjenta w trakcie leczenia bupropionem, terapię produktem Wellbutrin XR należy bezwzględnie przerwać. Ponowne włączenie leku u tych pacjentów nie jest zalecane.⁹

Interakcje z innymi lekami

Stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może ulegać zmianom na skutek interakcji farmakokinetycznych, co może nasilać działania niepożądane leku, takie jak suchość w jamie ustnej, bezsenność czy napady drgawkowe. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bupropionu z produktami leczniczymi, które mogą indukować lub hamować jego metabolizm.¹⁰

Bupropion jest inhibitorem enzymów cytochromu P450 2D6, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez te enzymy.¹¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie bupropionu i tamoksyfenu. Inhibitory CYP2D6, w tym bupropion, mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu (aktywnego metabolitu tamoksyfenu), co może obniżać skuteczność leczenia tamoksyfenem. W trakcie terapii tamoksyfenem należy w miarę możliwości unikać stosowania bupropionu.¹²

Zaburzenia psychiczne

Ryzyko samobójstwa

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia wyraźnej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych lub kolejnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu poprawy stanu klinicznego.¹³

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia.¹⁴ Szczególnej uwagi wymagają:

• Pacjenci z próbami samobójczymi lub myślami samobójczymi w wywiadzie¹⁵
• Pacjenci poniżej 25. roku życia – metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u tych pacjentów w porównaniu z placebo¹⁶

Pacjenci, zwłaszcza z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie leczenia, szczególnie w początkowej fazie terapii lub po zmianie dawkowania. Zarówno pacjenci, jak i ich opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności monitorowania wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem.¹⁷

W przypadku wystąpienia nasilenia myśli/zachowań samobójczych, szczególnie ciężkich, pojawiających się nagle lub wcześniej niewystępujących, należy rozważyć modyfikację schematu leczenia, włącznie z możliwością przerwania terapii.¹⁸

Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa

Podczas leczenia bupropionem zgłaszano różnorodne objawy neuropsychiatryczne, w szczególności objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie.¹⁹

Należy pamiętać, że epizod dużej depresji może być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia epizodu mieszanego/maniakalnego u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych.²⁰

Dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie są ograniczone, ale sugerują małą częstość przejścia w manię.²¹

Przed rozpoczęciem leczenia przeciwdepresyjnego pacjenci powinni zostać dokładnie zbadani w celu oceny ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.²²

Badania na zwierzętach wskazują na możliwość wywołania uzależnienia przez bupropion, jednakże badania kliniczne oraz praktyka kliniczna sugerują, że bupropion ma niski potencjał uzależniający.²³

U pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami i jednocześnie otrzymujących bupropion doświadczenie kliniczne jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność w takich przypadkach.²⁴

Nadwrażliwość

W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości podczas stosowania bupropionu, leczenie produktem Wellbutrin XR należy niezwłocznie przerwać. Objawy nadwrażliwości mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania leku, dlatego konieczne jest wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego przez wystarczająco długi czas (co najmniej tydzień).²⁵

Typowe objawy nadwrażliwości obejmują:

• Wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej²⁶
• W bardziej nasilonych przypadkach: obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona²⁷

Zgłaszano również przypadki bólu stawów, bólu mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość. U większości pacjentów objawy ustępowały po przerwaniu leczenia bupropionem i wdrożeniu terapii lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami.²⁸

Choroby sercowo-naczyniowe

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Należy jednak zauważyć, że bupropion był relatywnie dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestania palenia tytoniu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.²⁹

Ciśnienie tętnicze

Chociaż wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego u pacjentów bez depresji z pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego, w praktyce klinicznej zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, które mogą być ciężkie i wymagać intensywnego leczenia. Przypadki te obserwowano zarówno u pacjentów z wcześniej istniejącym nadciśnieniem, jak i bez nadciśnienia w wywiadzie.³⁰

W trakcie rozpoczynania leczenia należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego, a następnie regularnie je monitorować, szczególnie u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem. Jeśli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Wellbutrin XR.³¹

Jednoczesne stosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.³²

Zespół Brugadów

Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów – rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca. Zespół ten charakteryzuje się zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych) i może prowadzić do zatrzymania akcji serca i/lub nagłej śmierci. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z rozpoznanym zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym.³³

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi wiąże się z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużą depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi.³⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Bupropion jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów, które następnie podlegają dalszym przemianom metabolicznym. U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu w porównaniu do osób zdrowych, jednak obserwowano duże różnice w stężeniu bupropionu w surowicy u poszczególnych pacjentów. Dlatego Wellbutrin XR należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.³⁵

Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na wysokie stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie.³⁶

Zaburzenia czynności nerek

Bupropion jest wydalany głównie w postaci metabolitów z moczem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego aktywne metabolity mogą kumulować się w organizmie w większym stopniu niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania pod kątem możliwych działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą sygnalizować wysokie stężenie leku lub jego metabolitów.³⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność bupropionu u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniach klinicznych pacjenci w podeszłym wieku otrzymywali takie same dawki, jak dorośli pacjenci. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości na lek u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.³⁸

Wpływ na badania moczu

Z uwagi na strukturę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion może wpływać na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu, powodując fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą.³⁹

Niewłaściwe drogi podania

Wellbutrin XR jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania substancji czynnej, szybszego wchłaniania i potencjalnego przedawkowania. Odnotowano przypadki napadów drgawkowych i/lub zgonów po podaniu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym.⁴⁰

Zespół serotoninowy

Po wprowadzeniu produktu Wellbutrin XR do obrotu zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – w sytuacjach, gdy bupropion był stosowany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI).⁴¹

Jeśli jednoczesne stosowanie bupropionu i innych leków serotoninergicznych jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki.⁴²

Zespół serotoninowy może objawiać się poprzez:

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączka)⁴³
• Dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia)⁴⁴
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksja, brak koordynacji, sztywność)⁴⁵
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka)⁴⁶

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub całkowite przerwanie leczenia, w zależności od nasilenia objawów.⁴⁷