Właściwości farmakodynamiczne
Wellbutrin XR 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne bupropionu chlorowodorku

Bupropion chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Wellbutrin XR (tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 150 mg i 300 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwdepresyjne” (kod ATC: N06AX12). Stanowi on ważną opcję terapeutyczną w leczeniu dużej depresji (MDD – Major Depressive Disorder), wykazując specyficzny mechanizm działania różniący go od innych leków przeciwdepresyjnych dostępnych na rynku.¹

Mechanizm działania na poziomie neurochemicznym

Bupropion charakteryzuje się selektywnym hamowaniem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych, szczególnie noradrenaliny i dopaminy. Istotną cechą tego związku jest minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (w tym serotoniny) oraz brak hamowania aktywności monoaminooksydazy. Ten specyficzny profil farmakodynamiczny odróżnia bupropion od innych powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) czy inhibitory monoaminooksydazy (IMAO).²

Pomimo przeprowadzonych licznych badań, dokładny mechanizm przeciwdepresyjnego działania bupropionu nie został w pełni wyjaśniony. Na podstawie dotychczasowych obserwacji przypuszcza się, że efekt terapeutyczny jest realizowany poprzez mechanizmy noradrenergiczne i/lub dopaminergiczne, co wynika bezpośrednio z jego wpływu na stężenie tych neuroprzekaźników w szczelinie synaptycznej.³

Skuteczność kliniczna w badaniach

Przeciwdepresyjne działanie bupropionu zostało poddane szerokiej ocenie w ramach obszernego programu badań klinicznych, obejmującego pacjentów z rozpoznaniem dużej depresji (MDD). W programie uczestniczyło łącznie 1155 pacjentów leczonych produktem Wellbutrin XR oraz 1868 pacjentów otrzymujących preparat Wellbutrin SR.⁴

Badania kliniczne Wellbutrin XR

W ramach oceny skuteczności produktu Wellbutrin XR przeprowadzono siedem dedykowanych badań klinicznych, w tym:⁵

• Trzy badania przeprowadzone na terenie Unii Europejskiej z wykorzystaniem dawek do 300 mg/dobę
• Cztery badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano zmienne dawkowanie do 450 mg/dobę

Dodatkowym źródłem informacji o skuteczności były dane pochodzące z dziewięciu badań dotyczących stosowania preparatu Wellbutrin SR w leczeniu dużej depresji, co uzasadniono wykazaną biorównoważnością tabletek Wellbutrin XR (podawanego raz na dobę) i Wellbutrin SR (podawanego dwa razy na dobę).⁶

Wyniki badań europejskich

W badaniach europejskich Wellbutrin XR wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w jednym z dwóch identycznych badań, w których stosowano dawki w zakresie 150-300 mg. Skuteczność mierzono jako poprawę w całkowitym wyniku skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). W tym samym badaniu wskaźniki odpowiedzi na leczenie oraz wskaźniki remisji były również statystycznie znamiennie wyższe w grupie pacjentów otrzymujących Wellbutrin XR w porównaniu z grupą placebo.⁷

Trzecie badanie, przeprowadzone u osób w podeszłym wieku, nie wykazało statystycznej przewagi produktu Wellbutrin XR nad placebo w zakresie pierwszorzędowego parametru oceny, którym była średnia zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali MADRS (analiza LOCF – Last Observation Carried Forward). Jednakże statystycznie znamienne efekty zaobserwowano w analizie drugorzędowej (tzw. „Obserwowane przypadki”).⁸

Wyniki badań amerykańskich

W dwóch z czterech badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem produktu Wellbutrin XR (w dawkach 300-450 mg) wykazano znaczącą korzyść terapeutyczną w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych. Jedno z tych pozytywnych badań było kontrolowane placebo i przeprowadzone u pacjentów z rozpoznaniem dużej depresji, natomiast drugie było badaniem z aktywną kontrolą, również u pacjentów z MDD.⁹

Badanie zapobiegania nawrotom

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność bupropionu w zapobieganiu nawrotom depresji. Pacjenci, którzy pozytywnie zareagowali na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej badania, zostali następnie przydzieleni losowo do grupy kontynuującej leczenie produktem Wellbutrin SR lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 44 tygodnie. Wyniki wykazały, że Wellbutrin SR posiadał statystycznie znamienną przewagę nad placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium oceny. Skuteczność terapeutyczna w trakcie 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła 64% dla Wellbutrin SR i 48% dla placebo, co potwierdza istotną klinicznie skuteczność bupropionu w długoterminowej terapii podtrzymującej.<sup data-drug="Wellbutrin XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzielani losowo do grupy Wellbutrin SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Wellbutrin SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu do placebo (p10

Bezpieczeństwo stosowania w populacjach szczególnych

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Międzynarodowy Rejestr Ciąż dostarczył danych dotyczących odsetka wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży. Prospektywnie obserwowany odsetek wrodzonych wad serca wyniósł 9/675 (1,3%).¹¹

W retrospektywnym badaniu obejmującym ponad tysiąc pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano zwiększonego odsetka wad wrodzonych u płodów ani wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹²

Analiza danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study) wskazała na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano natomiast związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.¹³

Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie potwierdziła statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono jednakże statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.¹⁴

Wpływ na odcinek QTcF

W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników oceniającym wpływ bupropionu na parametry elektrokardiograficzne nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF po porównaniu z placebo. Badanie przeprowadzono z zastosowaniem bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę przez 14 dni, co pozwoliło osiągnąć stan stacjonarny leku w organizmie. Wyniki te wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa bupropionu pod względem potencjalnego ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QT.¹⁵