Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, składnik aktywny produktu leczniczego Wasedoc, jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – aktywnej postaci leku w osoczu. Proces ten zachodzi poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Wchłanianie

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu doustnym.²

Wchłanianie w warunkach pooperacyjnych

Badania wykazały, że wchłanianie dabigatranu eteksylanu po zabiegu chirurgicznym jest znacząco spowolnione w porównaniu do zdrowych ochotników. W okresie pooperacyjnym (1-3 godziny po zabiegu) obserwuje się jednostajny przebieg zmian stężenia w osoczu, bez występowania dużych wartości maksymalnych. W takich warunkach lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin po podaniu. Zjawisko to wynika z takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

Warto podkreślić, że opisane spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma charakter przejściowy i występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie dabigatranu eteksylanu wraz z pokarmem nie wpływa na jego biodostępność, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.⁵

Proporcjonalność dawki

Farmakokinetyka dabigatranu wykazuje liniową zależność od dawki – wartości Cmax i AUC są proporcjonalne do zastosowanej dawki.⁶

Znaczenie integralności kapsułek

Istotne znaczenie ma zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Stwierdzono, że przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność produktu nawet o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do preparatu w nienaruszonych kapsułkach. Z tego powodu należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), przy czym stopień wiązania nie zależy od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej wody ustrojowej. Świadczy to o umiarkowanej dystrybucji tkankowej dabigatranu.⁸

Metabolizm

Badania metabolizmu dabigatranu przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki dożylnej znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że dabigatran ulega wydaleniu głównie z moczem (85% podanej dawki), podczas gdy z kałem wydalane jest około 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁹

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych.¹⁰

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹¹

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od zastosowanej dawki, ale może być wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Parametry farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu są silnie uzależnione od funkcji nerek. Badania fazy I wykazały, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około:

• 2,7 razy większy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min)¹³
• 6 razy większy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min)¹⁴

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okres półtrwania jest około dwukrotnie dłuższy w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

W prospektywnym, otwartym badaniu randomizowanym przeprowadzonym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, stwierdzono:

• średnią geometryczną minimalnego stężenia (bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%)¹⁶
• średnią geometryczną maksymalnego stężenia (2 godziny po podaniu dawki) wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%)¹⁷

Wpływ hemodializy

Przeprowadzono badania oceniające wpływ hemodializy na klirens dabigatranu u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas czterogodzinnej dializy, przy przepływie dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, udało się usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min.¹⁸

Co istotne, wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego. Sama dializa nie wpływa na stosunek PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika).¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne wykazały wiekowe różnice w ekspozycji na dabigatran:

• U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów²⁰

Wpływ wieku na farmakokinetykę potwierdzono również w badaniu RE-LY, gdzie zaobserwowano:

• Wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 21
• Niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 22

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²³

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała przekraczającej 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Warto zaznaczyć, że większość pacjentów (80,8%) w badaniach mieściła się w przedziale wagowym 50-100 kg, gdzie nie stwierdzano wyraźnych różnic. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 24} Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 25}

Płeć

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej całkowita ekspozycja na substancję czynną była o około 40% do 50% większa niż u mężczyzn. Na podstawie tych danych nie zaleca się jednak modyfikacji dawkowania w zależności od płci.²⁶

Pochodzenie etniczne

Badania nie wykazały klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych (rasa biała, czarna, pochodzenie latynoamerykańskie, rasa żółta).²⁷

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole badań klinicznych prowadzi do ekspozycji porównywalnej do obserwowanej u osób dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ZŻG/ZP). Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) obserwowano następujące średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji:

• 53,9 ng/mL u pacjentów w wieku od 0 do <2 lat<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 28
• 63,0 ng/mL u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 29
• 99,1 ng/mL u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat<sup data-drug="Wasedoc" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 30

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:³¹

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)³²
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)³³
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)³⁴