Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wasedoc

Wyniki badań przedklinicznych obejmujących standardowe analizy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności dabigatranu eteksylanu nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka. ¹

Efekty farmakodynamiczne w badaniach toksyczności

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano efekty, które były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym dabigatranu. Obserwowane skutki wynikały z mechanizmu działania substancji czynnej i jej wpływu na procesy krzepnięcia. ²

Wpływ na rozród i rozwój prenatalny

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, co stanowi 5-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm w porównaniu do ekspozycji u pacjentów. ³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (od 5 do 10 razy przekraczające ekspozycję u pacjentów), zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała płodów oraz obniżenie ich przeżywalności. Ponadto odnotowano zwiększoną liczbę wad rozwojowych płodów. ⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów po ekspozycji na dawki toksyczne dla samic, które były 4-krotnie wyższe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu w porównaniu do ekspozycji u pacjentów. ⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar zaobserwowano zwiększoną umieralność związaną z incydentami krwawienia. Zjawisko to występowało przy ekspozycji podobnej do tej, przy której obserwowano krwawienia u dorosłych zwierząt. Mechanizm śmiertelności zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów najprawdopodobniej wiąże się z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. ⁶

Co istotne, dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na działanie toksyczne dabigatranu ani nie zaobserwowano toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych organizmów. ⁷

Badania kancerogenności

Przeprowadzono kompleksowe badania kancerogenności obejmujące cały okres życia szczurów i myszy. W badaniach tych nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg. ⁸

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, który stanowi czynną cząstkę dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co należy uwzględnić przy ocenie potencjalnego wpływu na ekosystem. ⁹

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego