Działania niepożądane leku Wasedoc (dabigatran eteksylanu)

Dabigatran eteksylanu (substancja czynna leku Wasedoc w dawce 75 mg) był oceniany w badaniach klinicznych u około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 otrzymywało tę substancję aktywną. W badaniach kontrolowanych z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), 6 684 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę.¹

Profil bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej raportowanymi zdarzeniami niepożądanymi podczas terapii dabigatranem eteksylanu były krwawienia, które wystąpiły u około 14% pacjentów. Częstość występowania dużych krwawień, w tym krwawień z ran, wynosiła poniżej 2%.²

Należy podkreślić, że chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności, a nawet zgonu.³

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Wasedoc (dabigatran eteksylanu), uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁴

Powikłania krwotoczne

Wśród pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dużych krwawień doświadczyło 1,3% badanych (24 z 1866 pacjentów), natomiast jakiekolwiek krwawienie wystąpiło u 13,8% pacjentów (258 z 1866). W przypadku dawki 220 mg dabigatranu eteksylanu, duże krwawienia występowały u 1,8% pacjentów (33 z 1825), a jakiekolwiek krwawienie u 13,8% pacjentów (251 z 1825). Dla porównania, w grupie otrzymującej enoksaparynę dużych krwawień doświadczyło 1,5% pacjentów (27 z 1848), a jakiekolwiek krwawienie wystąpiło u 13,4% pacjentów (247 z 1848).⁵

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania dabigatranu eteksylanu, jego stosowanie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.⁶

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA (antagonistami witaminy K) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia.⁷

W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z:

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• jednoczesnym przyjmowaniem leków wpływających na hemostazę
• jednoczesnym przyjmowaniem silnych inhibitorów P-gp

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:⁸

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak:

• zespół ciasnoty międzypowięziowej
• ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka

Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku. U dorosłych pacjentów w przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab.⁹

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.¹⁰

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.¹¹

Ogółem oczekuje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest taki sam jak u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.¹²

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia.¹³

Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.¹⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁵

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁶