Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Wasedoc, wchodzi w szereg interakcji z innymi lekami, które mogą wpływać na parametry farmakokinetyczne leku oraz potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie krwawień. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawień. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Niektóre leki będące silnymi inhibitorami P-gp są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem. Obejmują one ketokonazol, dronedaron, itrakonazol, cyklosporynę oraz skojarzenie glekaprewiru i pibrentaswiru. Badania wykazały, że ketokonazol zwiększa wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38 i 2,35 razy po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53 i 2,49 razy po wielokrotnym podaniu doustnym 400 mg ketokonazolu na dobę.³

Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z dronedaronem wywołuje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴

W przypadku itrakonazolu i cyklosporyny, na podstawie badań in vitro, można spodziewać się podobnego efektu jak przy stosowaniu ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem zwiększa ekspozycję na dabigatran, co może podwyższać ryzyko krwawienia.⁵

Takrolimus wykazuje hamujący wpływ na P-gp zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jak wykazano w badaniach in vitro. Brak jednak badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z takrolimusem. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Podczas jednoczesnego stosowania zalecana jest ostrożność.⁶

Jednoczesne podawanie werapamilu z dabigatranem eteksylanem zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, przy czym zakres tych zmian zależy od momentu podania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten zmniejszał się przy zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz po wielokrotnym podawaniu werapamilu (wzrost Cmax o około 1,6 razy i AUC o około 1,5 razy).⁷

Co istotne, nie stwierdzono znaczących interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy), co wyjaśnia się pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.⁸

Podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z dabigatranem eteksylanem obserwowano zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy, natomiast nie stwierdzano istotnych zmian w stopniu i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu tego leku.⁹

Jednoczesne stosowanie chinidyny z dabigatranem eteksylanem powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53 i 1,56 razy. Klarytromycyna podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹⁰

Tikagrelor powoduje istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych dabigatranu. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru, wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę, ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,49 i 1,65 razy. Gdy dawka nasycająca tikagreloru była podawana 2 godziny po dabigatranie, wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu był mniejszy – wynosił odpowiednio 1,27 i 1,23 razy. Ta metoda naprzemiennego podawania jest zalecana przy rozpoczynaniu leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej.¹¹

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększa skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu o 1,26 i 1,29 razy.¹²

Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie pod kątem interakcji z dabigatranem. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy zachować ostrożność.¹³

Induktory P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina czy fenytoina. Badania wykazały, że wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran wróciła do wartości zbliżonych do referencyjnych po 7 dniach.¹⁴

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy, z produktem leczniczym Wasedoc. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane.¹⁵

Substrat P-glikoproteiny

W badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran, gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną.¹⁶

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

¹⁷

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁸

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W przypadku krótkotrwałego leczenia bólu z użyciem NLPZ jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.¹⁹

Inne leki hamujące agregację płytek

U zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne stosowanie klopidogrelu z dabigatranem eteksylanem nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i wskaźniki wpływu dabigatranu na krzepliwość krwi, a także wpływ klopidogrelu na hamowanie agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione, porównując leczenie skojarzone do monoterapii.²⁰

Po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego i dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% przy dawce kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²¹

Nie badano bezpośrednio skojarzonego stosowania heparyn niskocząsteczkowych (LMWH), takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylan, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu wyłącznie dabigatranem eteksylanem, co uznaje się za efekt przeniesienia leczenia enoksaparyną. Nie miało to jednak istotnego znaczenia klinicznego.²²

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

W badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), leki z grupy SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych.²³

Substancje wpływające na pH żołądka

Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, nie zaobserwowano jednak wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁴

Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁵

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wykazywały wpływu na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się interakcji dabigatranu z innymi lekami opartych na tym mechanizmie.²⁶

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, w tym z dabigatranem eteksylanem, zwiększając ryzyko krwawienia. Podstawowe mechanizmy tej interakcji obejmują:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol może konkurować o metabolizm wątrobowy, jednak ze względu na fakt, że dabigatran eteksylan nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, ten rodzaj interakcji ma mniejsze znaczenie w przypadku tego leku.
• Wpływ na układ krzepnięcia – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle i w dużych ilościach, może zaburzać funkcję płytek krwi, zmniejszać syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie oraz uszkadzać śródbłonek naczyniowy, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Wpływ na przewód pokarmowy – alkohol może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit, zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących dabigatran.

Klinicznie, pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan powinni być pouczeni o zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu. W przypadku okazjonalnego spożycia małych ilości alkoholu ryzyko interakcji jest niższe, jednak regularne spożywanie alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach, może istotnie zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych u pacjentów leczonych dabigatranem.

Zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby, którzy przyjmują dabigatran i spożywają alkohol
• Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów krwawienia, szczególnie jeśli pacjent regularnie spożywa alkohol

Zestawienie interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi

Badania interakcji u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji lekowych z dabigatranem eteksylanem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji lekowych w populacji pediatrycznej.²⁷