Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy zawierający wildagliptynę i metforminę został dokładnie przebadany pod kątem bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni z połączeniem obu substancji czynnych nie wykazały nowych działań toksycznych wynikających z podawania tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniżej przedstawione są szczegółowe dane dotyczące badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy.¹

Badania bezpieczeństwa dla wildagliptyny

W badaniach przedklinicznych wildagliptyny zaobserwowano szereg efektów związanych z jej stosowaniem w różnych modelach zwierzęcych, przy różnych poziomach ekspozycji na lek.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

U psów zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po której nie występowało takie działanie leku (dawka NOEL) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

W badaniach na gryzoniach stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania (NOEL) wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5 razy więcej niż całkowity wpływ leku na organizm człowieka, na podstawie AUC). U myszy dawka NOEL wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co stanowi 142-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka.³

Wpływ na przewód pokarmowy

W badaniach na psach odnotowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym miękkie stolce, stolce śluzowate, biegunkę, a przy wyższych dawkach również obecność krwi w kale. Nie ustalono dawki NOEL dla tych działań.⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna została przebadana w konwencjonalnych testach genotoksyczności prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału mutagennego wildagliptyny.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono kompleksową ocenę wpływu wildagliptyny na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy. Badania obejmowały:

• Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów – nie stwierdzono zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji ani wczesnego rozwoju zarodka związanych ze stosowaniem wildagliptyny⁶
• Badania toksyczności zarodkowo-płodowej:
  • U szczurów odnotowano większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka NOEL wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka)⁷
  • U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano tylko w przypadku wystąpienia ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka NOEL wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitego wpływu leku na organizm człowieka)⁸
• Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów wykazało toksyczne działanie w postaci przemijającego zmniejszenia masy ciała i zmniejszonej aktywności ruchowej w pokoleniu F1, obserwowane jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę przy dawkach ≥ 150 mg/kg masy ciała⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości na dwóch gatunkach zwierząt:

• Dwuletnie badanie na szczurach przy dawkach doustnych do 900 mg/kg masy ciała (około 200-krotność ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce) – nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny¹⁰
• Dwuletnie badanie na myszach przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg masy ciała:
  • Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków przy dawce NOEL wynoszącej 500 mg/kg masy ciała (59-krotność ekspozycji u ludzi)¹¹
  • Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego przy dawce NOEL wynoszącej 100 mg/kg masy ciała (16-krotność ekspozycji u ludzi)¹²

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Ocenę tę oparto na trzech kluczowych faktach: brak działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz wysokie poziomy ekspozycji, przy których obserwowano guzy.¹³

Badania toksykologiczne na naczelnych

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus zaobserwowano zmiany skórne przy dawkach ≥ 5 mg/kg masy ciała/dobę:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na lek zbliżona do AUC u ludzi po dawce 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze kończyn, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych¹⁴
• Przy dawkach ≥ 20 mg/kg masy ciała/dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po dawce 100 mg) obserwowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym¹⁵
• Przy dawkach ≥ 80 mg/kg masy ciała/dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona¹⁶
• Zmiany skórne obserwowane przy dawce 160 mg/kg masy ciała/dobę były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia¹⁷

Badania bezpieczeństwa dla metforminy

W przypadku metforminy, dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸