Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi, stosowane w leczeniu cukrzycy (kod ATC: A10BD08). Lek ten zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o komplementarnych mechanizmach działania, które umożliwiają skuteczną kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Preparat Vildagliptin + Metformin hydrochloride +pharma zawiera wildagliptynę należącą do grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów. Każdy z tych składników cechuje się unikalnym mechanizmem działania, a ich połączenie zapewnia komplementarny efekt terapeutyczny.²

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzymu odpowiedzialnego za degradację inkretyn takich jak GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (żołądkowy peptyd hamujący). Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po posiłku.³

Podwyższone stężenie inkretyn zwiększa wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do zwiększonego wydzielania insuliny zależnego od stężenia glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce 50-100 mg/dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w teście tolerancji posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie powoduje hipoglikemii.⁴

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę, co prowadzi do bardziej adekwatnego wydzielania glukagonu w stosunku do stężenia glukozy. Zwiększenie stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii skutkuje zmniejszeniem wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji obniżeniem glikemii. W przeciwieństwie do innych leków inkretynowych, wildagliptyna nie wpływa na opóźnienie opróżniania żołądkowego.⁵

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do innych leków hipoglikemizujących, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje przyrostu masy ciała.⁶

Metformina wywiera działanie hipoglikemizujące poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę w mięśniach, co poprawia wychwyt i zużycie glukozy
• Opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy

⁷

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na aktywność syntazy glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).⁸

Niezależnie od działania hipoglikemizującego, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wyniki kontrolowanych badań klinicznych średnio- i długoterminowych wykazały, że metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.⁹

Długoterminowe korzyści ze stosowania metforminy

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) udowodniło długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat vs. sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)

¹⁰

Skuteczność kliniczna preparatu złożonego

Skuteczność dodania wildagliptyny do monoterapii metforminą

Dodanie wildagliptyny do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowało dodatkową, statystycznie istotną redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica między grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów osiągających redukcję HbA1c o ≥0,7% względem wartości wyjściowych był znacząco wyższy w grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (46% i 60%) w porównaniu do grupy otrzymującej metforminę z placebo (20%).¹¹

Porównanie wildagliptyny z pioglitazonem jako terapii dodanej do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg), zaobserwowano porównywalną redukcję HbA1c: -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą (wartość wyjściowa HbA1c: 8,4%). Znaczącą różnicę odnotowano natomiast w przyroście masy ciała: +1,9 kg w grupie pioglitazonu z metforminą w porównaniu do zaledwie +0,3 kg w grupie wildagliptyny z metforminą.¹²

Porównanie wildagliptyny z glimepirydem jako terapii dodanej do metforminy

W dwuletnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (do 6 mg/dobę, średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po roku leczenia średnia redukcja HbA1c (od wartości wyjściowej 7,3%) wynosiła -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Istotną różnicę zaobserwowano w zakresie zmian masy ciała: -0,2 kg w grupie wildagliptyny w porównaniu z +1,6 kg w grupie glimepirydu. Co szczególnie ważne, częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). Po 2 latach poziom HbA1c w obu grupach pozostawał podobny do wartości wyjściowych, a różnice w zakresie masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹³

Porównanie wildagliptyny z gliklazydem jako terapii dodanej do metforminy

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka: 1928 mg/dobę). Po roku leczenia średnie zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło 0,81% dla wildagliptyny z metforminą (wyjściowy HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% dla gliklazydu z metforminą (wyjściowy HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnego z badanych schematów (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała wyniosła +0,1 kg w grupie wildagliptyny w porównaniu z +1,4 kg w grupie gliklazydu.¹⁴

Skuteczność preparatu złożonego w terapii początkowej

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę jako terapii początkowej u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stosowanie wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę prowadziło do redukcji HbA1c o 1,82% w stosunku do wartości wyjściowej (8,6%). Nieco mniejszą skuteczność wykazała kombinacja wildagliptyny z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę (redukcja o 1,61%), metformina w monoterapii w dawce 1000 mg dwa razy na dobę (redukcja o 1,36%) oraz wildagliptyna w monoterapii w dawce 50 mg dwa razy na dobę (redukcja o 1,09%). U pacjentów z wyjściowym HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większe redukcje tego parametru.¹⁵

Skuteczność terapii trójlekowej

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Terapia trójlekowa spowodowała znaczące obniżenie HbA1c w porównaniu z placebo – średnio o 0,76% względem wartości wyjściowej wynoszącej 8,8%.¹⁶

Skuteczność wczesnej terapii skojarzonej – badanie VERIFY

Pięcioletnie, wieloośrodkowe, randomizowane badanie VERIFY przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Celem była ocena skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym podejściem sekwencyjnym, polegającym na początkowej monoterapii metforminą, po której następowało dodanie wildagliptyny (N=1003). Wyniki badania wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego (wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina) spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą, z wartością HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58] (p<0,001). Częstość niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wyniosła 43,6% (429 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego i 62,1% (614 pacjentów) w grupie leczenia sekwencyjnego.¹⁷

Skuteczność terapii w skojarzeniu z insuliną

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa: 41 jednostek) z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez jej stosowania (N=173). Dodanie wildagliptyny do insuliny prowadziło do istotnego obniżenia HbA1c w porównaniu z placebo – średnio o 0,72% względem wartości wyjściowej wynoszącej 8,8%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii była porównywalna w obu grupach: 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. Pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie wykazali istotnego przyrostu masy ciała (+0,2 kg), natomiast w grupie placebo zaobserwowano niewielki spadek masy ciała (-0,7 kg).¹⁸

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i długo działającą, średnia dawka: 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) było istotnie większe niż w przypadku placebo (0,5% vs 0,2%). Zaobserwowano także mniejszą częstość hipoglikemii w grupie wildagliptyny (22,9%) w porównaniu do grupy placebo (29,6%).¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazano, że stosowanie wildagliptyny nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁰

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, występował z podobną częstością u pacjentów leczonych wildagliptyną i otrzymujących lek porównawczy lub placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Analiza poszczególnych składowych MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR).²¹

Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, z M-H RR wynoszącym 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²³