Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Venlafaxine Teva to lek zawierający wenlafaksyny chlorowodorek, dostępny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Właściwości farmakokinetyczne tego leku charakteryzują się intensywnym metabolizmem, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Farmakokinetyka wenlafaksyny wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, co pozwala na przewidywalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki.¹

Parametry farmakokinetyczne podstawowe

Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny oraz 11±2 godziny. Stężenia wenlafaksyny i ODV osiągają stan stacjonarny stosunkowo szybko, bo już w ciągu 3 dni regularnego doustnego podawania produktu. Ta cecha ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż pozwala na uzyskanie stabilnych stężeń terapeutycznych w krótkim czasie od rozpoczęcia leczenia.²

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny po podaniu doustnym jest znacząca – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Jednakże całkowita biodostępność wynosi 40-45%, co wynika z efektu pierwszego przejścia i metabolizmu ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Venlafaxine Teva), maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po około 5,5 i 9 godzinach.³

W porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu (gdzie maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach), kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zapewniają wolniejsze wchłanianie, ale całkowity stopień wchłaniania pozostaje identyczny. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV, co eliminuje konieczność dostosowywania pory podawania leku względem posiłków.⁴

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych – odpowiednio 27% oraz 30%. Ta cecha minimalizuje ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z wiązań z białkami. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 L/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie, gdzie zachodzi znaczący efekt pierwszego przejścia. Metabolizm przebiega dwoma głównymi szlakami enzymatycznymi:

• Przy udziale enzymu CYP2D6 powstaje główny aktywny metabolit – O-demetylowenlafaksyna (ODV)
• Przy udziale enzymu CYP3A4 powstaje poboczny, mniej aktywny metabolit – N-demetylowenlafaksyna

Co istotne z punktu widzenia interakcji lekowych, badania in vitro i in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Dzięki temu ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy jest stosunkowo niewielkie.⁶

Eliminacja

Wydalanie wenlafaksyny i jej metabolitów zachodzi głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, w następujących formach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne poboczne nieczynne metabolity

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 L/godz./kg masy ciała i 0,4±0,2 L/godz./kg masy ciała.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Ani wiek, ani płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w zależności od tych parametrów demograficznych.⁸

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6

Pacjenci klasyfikowani są jako osoby o intensywnym lub powolnym metabolizmie z udziałem enzymu CYP2D6, co wynika z polimorfizmu genetycznego. U osób o powolnym metabolizmie stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób intensywnie metabolizujących. Jednakże całkowita ekspozycja na substancję aktywną, mierzona jako suma AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla wenlafaksyny i ODV, jest podobna w obu grupach. Z tego powodu u obu tych grup pacjentów można stosować ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny, bez konieczności modyfikacji dawki.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV są wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby
• Klirens wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony u tych pacjentów
• Obserwuje się duży stopień zmienności osobniczych w parametrach farmakokinetycznych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co uzasadnia szczególną ostrożność przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a szczególnie u pacjentów dializowanych, farmakokinetyka wenlafaksyny i ODV ulega znaczącym zmianom:

Ze względu na powyższe zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku, aby uniknąć nadmiernej ekspozycji i potencjalnych działań niepożądanych.¹¹