Właściwości farmakokinetyczne
Venlafaxine Actavis 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna preparatu Venlafaxine Actavis, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Lek ten podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast okres półtrwania ODV jest dłuższy i wynosi 11±2 godziny. Ważną cechą farmakokinetyki wenlafaksyny jest osiąganie stężeń stacjonarnych zarówno dla substancji macierzystej, jak i jej aktywnego metabolitu w ciągu 3 dni regularnego podawania doustnego. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę, wenlafaksyna oraz ODV wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania wenlafaksyny charakteryzuje się wysoką skutecznością. Po podaniu doustnym przynajmniej 92% dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Biodostępność całkowita leku mieści się w zakresie 40-45%, co jest uzależnione od nasilenia metabolizmu ogólnoustrojowego. Parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej. Po podaniu wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) dla wenlafaksyny osiągane są po około 2 godzinach, a dla jej aktywnego metabolitu ODV po około 3 godzinach. Natomiast po zastosowaniu kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, Cmax dla wenlafaksyny występuje po około 5,5 godziny, a dla ODV po około 9 godzinach. Pomimo różnic w szybkości wchłaniania, całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam dla obu postaci przy równoważnych dawkach dobowych. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej główny metabolit ODV charakteryzują się minimalnym stopniem wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych. Dla wenlafaksyny stopień wiązania wynosi około 27%, a dla ODV około 30%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobry stopień penetracji leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do jej aktywnego metabolitu ODV, która zachodzi przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450. Drugim, mniej znaczącym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, katalizowana przez izoenzym CYP3A4. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że sama wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości inhibicyjne wobec izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, co wpływa na jej profil interakcji lekowych.⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów z organizmu jest wydalanie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci:

• niezmienionej wenlafaksyny (5%)
• niesprzężonej ODV (29%)
• sprzężonej ODV (26%)
• innych ubocznych, nieaktywnych metabolitów (27%)

Parametry klirensu dla wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynoszą odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg, co dodatkowo potwierdza znacząco wolniejszą eliminację aktywnego metabolitu w porównaniu do związku macierzystego.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie wywierają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że u osób starszych oraz u kobiet i mężczyzn nie ma konieczności modyfikowania dawkowania z powodu różnic w farmakokinetyce związanych z tymi czynnikami.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Istotny wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny ma polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe w porównaniu do osób o szybkim metabolizmie. Jednakże ze względu na to, że całkowita ekspozycja (wyrażona jako AUC) na wenlafaksynę i ODV łącznie jest podobna w obu grupach, nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania wenlafaksyny w zależności od fenotypu metabolicznego CYP2D6.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. U osób z lekkimi do umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV są wydłużone w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Dodatkowo, po podaniu doustnym, klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV ulega zmniejszeniu. W tej grupie pacjentów zaobserwowano znaczącą zmienność osobniczą w parametrach farmakokinetycznych. Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów dializowanych parametry farmakokinetyczne ulegają istotnym zmianom:

• okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o około 180%
• klirens wenlafaksyny ulega zmniejszeniu o około 57%
• okres półtrwania ODV w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o około 142%
• klirens ODV ulega zmniejszeniu o około 56%

Te istotne zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy powodują konieczność modyfikacji dawkowania wenlafaksyny w tej grupie chorych.⁹