Właściwości farmakodynamiczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX16). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca istotne właściwości farmakodynamiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, które determinują jej zastosowanie kliniczne w różnych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania

Przeciwdepresyjne działanie wenlafaksyny wynika z jej zdolności do wzmacniania aktywności neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania niekliniczne wykazały, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) działają jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna wykazuje słabe działanie hamujące wychwyt zwrotny dopaminy.²

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, wykazują zdolność do zmniejszania odpowiedzi β-adrenergicznej. Efekt ten obserwuje się zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniu wielokrotnym. Co istotne, wenlafaksyna i ODV charakteryzują się bardzo podobnym profilem farmakodynamicznym w odniesieniu do ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie z receptorami.³

Profil powinowactwa receptorowego

Istotną cechą farmakodynamiczną wenlafaksyny jest jej selektywny profil wiązania z receptorami. Badania in vitro na mózgu szczura wykazały, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów:

• Muskarynowych (cholinergicznych)
• H1-histaminowych
• α-adrenergicznych

Brak aktywności w stosunku do wymienionych receptorów jest klinicznie istotny, ponieważ aktywność farmakologiczna tych receptorów często wiąże się z niepożądanymi działaniami leków przeciwdepresyjnych, takimi jak efekty antycholinergiczne, sedacja oraz wpływ na układ sercowo-naczyniowy.⁴

Dodatkowo wenlafaksyna nie wykazuje zdolności hamowania monoaminooksydazy (MAO), co stanowi istotną różnicę w porównaniu do niektórych innych leków przeciwdepresyjnych. W badaniach in vitro stwierdzono również, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Dla preparatu o natychmiastowym uwalnianiu przeprowadzono pięć randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, trwających od 4 do 6 tygodni, w których stosowano zmienne dawki do 375 mg na dobę.⁶

W przypadku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, jej skuteczność w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych potwierdzono w dwóch kontrolowanych placebo badaniach krótkoterminowych, trwających odpowiednio 8 i 12 tygodni, z zastosowaniem dawek w zakresie od 75 do 225 mg na dobę.⁷

Przeprowadzono również badania długoterminowe oceniające skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom choroby:

• W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg) w 8-tygodniowym otwartym badaniu, zostali zrandomizowani do kontynuacji tej samej dawki leku lub do otrzymywania placebo przez okres do 26 tygodni. Badanie miało na celu ocenę częstości nawrotów choroby.⁸
• W drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, trwającym 12 miesięcy, u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną (od 100 do 200 mg na dobę, w schemacie dawkowania dwa razy na dobę) podczas ostatniego epizodu depresji, potwierdzono skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych.⁹

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych została potwierdzona w serii badań klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych

Należy podkreślić, że mimo istnienia dowodów na wyższą skuteczność dawki 37,5 mg na dobę w porównaniu z placebo, dawka ta nie zawsze okazywała się tak efektywna jak dawki wyższe.¹⁰

Fobia społeczna

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w:

• Czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek
• Jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną, z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych

W prowadzonych badaniach pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Warto zauważyć, że w badaniu trwającym 6 miesięcy nie wykazano wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 do 225 mg na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.¹¹

Napady paniki

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z napadami lęku z towarzyszącą agorafobią lub bez niej. Schemat dawkowania w tych badaniach przedstawiał się następująco:

• Dawka początkowa: 37,5 mg na dobę przez 7 dni
• Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki:
  • W pierwszym badaniu: od 75 do 150 mg na dobę
  • W drugim badaniu: od 75 do 225 mg na dobę

Przeprowadzono również jedno długoterminowe badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo z grupą kontrolną u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy odpowiedzieli na leczenie w fazie otwartej. W badaniu tym oceniano długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz zdolność do zapobiegania nawrotom. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, jak na końcu fazy otwartej (75, 150 lub 225 mg).¹²

Elektrofizjologia serca

Wpływ wenlafaksyny na elektrofizjologię serca został szczegółowo zbadany, ze szczególnym uwzględnieniem odstępu QTc. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, wenlafaksyna stosowana w ponadterapeutycznej dawce dobowej 450 mg (podawana w dawce po 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.¹³

Jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki:

• Wydłużenia odstępu QTc
• Częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP)
• Arytmii komorowej

Wymienione powyżej zdarzenia niepożądane obserwowano zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP, co stanowi istotną informację dla bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹⁴