Właściwości farmakokinetyczne leku

Prezentowane dane dotyczą właściwości farmakokinetycznych tabletki dopochwowej Vagirux zawierającej 10 mikrogramów estradiolu w postaci estradiolu półwodnego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Estrogeny wykazują dobrą zdolność wchłaniania przez różne drogi podania, w tym przez skórę, błony śluzowe oraz z przewodu pokarmowego. Istotną zaletą podania dopochwowego estradiolu jest ominięcie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu po podaniu dopochwowym zostało dokładnie przebadane w 12-tygodniowym, jednoośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym. Badanie miało charakter otwarty, z zastosowaniem wielokrotnej dawki i metody grup równoległych. Uczestniczki przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej 10 mikrogramów lub 25 mikrogramów estradiolu w postaci tabletek dopochwowych. W trakcie badania monitorowano stężenia w osoczu krwi trzech związków:³

• Estradiolu (E2) – główny składnik aktywny
• Estronu (E1) – metabolit estradiolu
• Siarczanu estronu (E1S) – forma sprzężona estronu

Wyniki badania wykazały, że parametr AUC(0-24) dla stężeń estradiolu w osoczu krwi zwiększał się proporcjonalnie po podaniu tabletek Vagirux w dawkach 10 mikrogramów i 25 mikrogramów. Wartości AUC(0-24) wskazywały na zwiększone stężenia estradiolu w organizmie dla tabletki 10 mikrogramów w dniach 1., 14. i 83. w porównaniu z wynikami uzyskanymi przed rozpoczęciem badania, przy czym różnica ta wykazywała istotność statystyczną w dniach 1. i 14.⁴

Co istotne, u wszystkich uczestniczek badania średnie stężenia estradiolu (E2) w osoczu krwi, mierzone jako Cśr(0-24), we wszystkich dniach oceny pozostawały w zakresie wartości prawidłowych charakterystycznych dla kobiet w okresie pomenopauzalnym.⁵

Porównując dane z dni 82. i 83. z dniem rozpoczęcia badania zaobserwowano, że podczas leczenia podtrzymującego, polegającego na podawaniu leku dwa razy w tygodniu, nie występuje jego kumulacja w organizmie.⁶

Stężenia estronu i siarczanu estronu monitorowane po 12 tygodniach podawania estradiolu w dawce 10 mikrogramów w postaci tabletek dopochwowych nie przekraczały wartości wyjściowych, co potwierdza brak efektu kumulacji tych metabolitów.⁷

Powyższe wyniki zostały dodatkowo potwierdzone w kolejnym 14-dniowym badaniu farmakokinetyki produktu Vagirux.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja estrogenów egzogennych, czyli podawanych z zewnątrz, przebiega analogicznie do dystrybucji estrogenów endogennych, produkowanych przez organizm. Estrogeny są dystrybuowane w całym organizmie, przy czym największe ich stężenia obserwuje się w narządach docelowych działania hormonów płciowych.⁹

Większość estrogenów krążących we krwi nie występuje w formie wolnej, lecz jest związana z białkami osocza. Główne białka transportujące estrogeny to:¹⁰

• Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG) – specyficzne białko transportowe o wysokim powinowactwie do hormonów steroidowych
• Albuminy – najliczniejsze białka osocza, wiążące estrogeny z mniejszym powinowactwem

Metabolizm

Estrogeny egzogenne przechodzą te same szlaki metaboliczne co estrogeny endogenne. Procesy metaboliczne estrogenów odbywają się głównie w wątrobie i obejmują szereg przemian. Estradiol ulega odwracalnej przemianie do estronu, a oba te związki mogą być dalej przekształcane do estriolu, który stanowi główny metabolit estrogenów wykrywany w moczu.¹¹

U kobiet po menopauzie charakterystyczną cechą metabolizmu estrogenów jest znaczny udział form sprzężonych, zwłaszcza siarczanów. Siarczan estronu występuje w dużych ilościach i tworzy pulę krążącą we krwi, stanowiącą rezerwuar substratów do tworzenia bardziej aktywnych biologicznie form estrogenów.¹²

Eliminacja

Wydalanie metabolitów estrogenów odbywa się głównie drogą nerkową. W moczu można wykryć następujące formy:¹³

• Estradiol, estron i estriol w postaci wolnej (nieskoniugowanej)
• Glukuronidy estradiolu, estronu i estriolu (sprzężone z kwasem glukuronowym)
• Siarczany estradiolu, estronu i estriolu (sprzężone z kwasem siarkowym)

Szczególne grupy pacjentów

Badania farmakokinetyczne wchłaniania ogólnoustrojowego estradiolu podczas stosowania produktu Vagirux w dawce 10 mikrogramów przeprowadzono w ściśle określonej grupie demograficznej. Badaniem objęto wyłącznie kobiety po menopauzie w przedziale wiekowym 60-70 lat, ze średnią wieku wynoszącą 65,4 lat.¹⁴ Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku w innych grupach wiekowych lub populacjach specjalnych.