Właściwości farmakodynamiczne
Uronezyr 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne finasterydu

Finasteryd należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5α-reduktazy, oznaczonej kodem ATC: G04CB01. Substancja ta wykazuje specyficzne działanie w obrębie gruczołu krokowego, które przekłada się na określone efekty kliniczne u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH).¹

Mechanizm działania

Łagodny rozrost gruczołu krokowego występuje u większości mężczyzn powyżej 50. roku życia, a jego częstość wzrasta wraz z wiekiem. Powiększenie gruczołu krokowego wiąże się z trzykrotnie większym ryzykiem zatrzymania moczu i konieczności zabiegów operacyjnych. Również ryzyko wystąpienia ciężkich objawów urologicznych lub osłabienia przepływu moczu jest trzykrotnie większe u mężczyzn z powiększonymi gruczołami krokowym.²

Zarówno prawidłowy rozwój gruczołu krokowego, jak i jego patologiczne powiększenie oraz łagodny rozrost zależą od silnego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT). Testosteron produkowany przez jądra i nadnercza jest metabolizowany do DHT w gruczole krokowym, wątrobie i skórze przez enzym 5α-reduktazę typu II. W tkankach DHT wiąże się z jądrami komórkowymi, co aktywuje jego działanie.³

Finasteryd działa jako kompetencyjny inhibitor 5α-reduktazy typu II, tworząc powoli stabilny kompleks enzymowy, który rozpada się bardzo wolno (t1/2 wynosi około 30 dni). Jest to inhibitor swoisty, niewykazujący in vitro ani in vivo powinowactwa do receptora androgenowego. Pojedyncza dawka 5 mg finasterydu powoduje gwałtowne zmniejszenie stężenia DHT w osoczu, z maksymalnym efektem po 8 godzinach. Mimo że stężenie finasterydu w osoczu waha się, stężenie DHT pozostaje niezmienione przez 24 godziny, co wskazuje, że stężenia obu substancji nie korelują bezpośrednio.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Długotrwałe podawanie finasterydu w dawce 5 mg pacjentom z BPH (przez ponad 4 lata) prowadzi do zmniejszenia stężenia DHT o około 70%. Towarzyszy temu umiarkowane zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o około 20% (wartość środkowa), mierzone za pomocą ultrasonografii przezodbytniczej. Dodatkowo obserwuje się zmniejszenie wartości PSA (swoisty antygen sterczowy) o około 50% w stosunku do wartości wyjściowej, co sugeruje zahamowanie proliferacji komórek nabłonkowych gruczołu krokowego. Te efekty utrzymują się niezmienione przez prawie cztery lata leczenia. Stężenia testosteronu wzrastają o około 10-20%, pozostając jednak w zakresie fizjologicznym.⁵

U pacjentów przyjmujących finasteryd na 7-10 dni przed zabiegiem prostatektomii, zaobserwowano zmniejszenie stężenia DHT w tkance gruczołu krokowego o około 80%. Jednocześnie stężenie testosteronu w gruczole wzrosło dziesięciokrotnie powyżej wartości wyjściowej. Po zaprzestaniu stosowania finasterydu, stężenie DHT powraca do wartości wyjściowych w ciągu około 2 tygodni. Objętość gruczołu krokowego, która zmniejsza się o około 20% podczas 3-tygodniowego leczenia, powraca do objętości zbliżonej do wyjściowej w ciągu około 3 miesięcy po zakończeniu terapii.⁶

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie stwierdzono wpływu finasterydu na stężenia hydrokortyzonu, estradiolu, hormonu tyreotropowego (TSH) czy tyroksyny. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego wpływu na profil lipidowy (w tym cholesterol całkowity, LDL, HDL, trójglicerydy) ani na gęstość mineralną kości. U pacjentów leczonych przez 12 tygodni, stężenia hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) wzrosły odpowiednio o 15% i 9%, pozostając jednak w zakresie wartości fizjologicznych. Stężenia LH i FSH stymulowane przez hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) nie uległy zmianie, co wskazuje, że kontrola przysadkowa gonad nie została zaburzona.⁷

W badaniu oceniającym parametry nasienia u zdrowych ochotników, którym podawano finasteryd przez ponad 24 tygodnie, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w gęstości, ruchliwości i morfologii plemników ani w wartości pH. Objętość ejakulatu zmniejszyła się średnio o 0,6 ml, z jednoczesnym zmniejszeniem liczby plemników na wytrysk, jednak parametry te pozostawały w zakresie wartości prawidłowych i powracały do wartości początkowych po zakończeniu leczenia.⁸

Finasteryd w widoczny sposób hamuje metabolizm steroidów C19 i C21 oraz wykazuje działanie hamujące na czynność wątroby i obwodowe działanie 5α-reduktazy typu II. Stężenia metabolitów DHT w surowicy – glukuronidu androstendionu i glukuronidu androsteronu – ulegają znacznemu zmniejszeniu. Wzorce metabolitów u pacjentów leczonych finasterydem przypominają te obserwowane u osób z dziedzicznym niedoborem 5α-reduktazy typu II, u których występuje znacznie obniżone stężenie DHT i mały gruczoł krokowy, co zapobiega rozwojowi BPH.⁹

Skuteczność kliniczna finasterydu

Badania kliniczne oceniające skuteczność

Skuteczność finasterydu w dawce 5 mg na dobę oceniano w licznych badaniach klinicznych. Początkowo przeprowadzono dwa badania III fazy kontrolowane placebo, trwające 1 rok, z kontynuacją w formie 5-letniego badania otwartego. Spośród 536 pacjentów pierwotnie włączonych, 234 ukończyło dodatkowe 5-letnie badanie. Parametrami oceny skuteczności były: ocena objawów, maksymalny przepływ moczu oraz objętość gruczołu krokowego.¹⁰

Kluczowym badaniem było również wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie PLESS z podwójnie ślepą próbą, trwające 4 lata. W badaniu tym oceniano wpływ leczenia finasterydem w dawce 5 mg na dobę na objawy BPH i związane z BPH zdarzenia urologiczne, takie jak konieczność interwencji chirurgicznej (np. przezcewkowej elektroresekcji gruczołu krokowego, TURP) czy ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania. Do badania włączono 3040 pacjentów w wieku 45-78 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym wykrywanym w badaniu per rectum. Pacjentów randomizowano do grupy przyjmującej finasteryd (n=1524) lub placebo (n=1516). Badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 z grupy finasterydu i 883 z grupy placebo).¹¹

Wpływ na występowanie ostrego zatrzymania moczu i konieczność interwencji chirurgicznej

W 4-letnim badaniu PLESS interwencja chirurgiczna lub ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania wystąpiły u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo i u 6,6% pacjentów przyjmujących finasteryd, co oznacza 51% redukcję ryzyka. Finasteryd zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% dla placebo vs 4,6% dla finasterydu) oraz ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu o 57% (6,6% dla placebo vs 2,8% dla finasterydu). Zmniejszenie ryzyka było widoczne już podczas pierwszej oceny po 4 miesiącach badania i utrzymywało się przez cały 4-letni okres obserwacji.¹²

Wpływ na wskaźnik nasilenia objawów

W dwóch badaniach III fazy trwających 1 rok, średni ogólny wskaźnik nasilenia objawów zaczął spadać względem wartości wyjściowej już w drugim tygodniu badań. W porównaniu do placebo, znaczące złagodzenie objawów obserwowano po 7 i 10 miesiącach. Pomimo wczesnego złagodzenia objawów u niektórych pacjentów, konieczne było przeprowadzenie co najmniej 6-miesięcznej terapii, aby ocenić, czy osiągnięto pełną odpowiedź kliniczną. Złagodzenie objawów BPH utrzymywało się przez pierwszy rok, a następnie w 5-letnich badaniach kontynuacyjnych.¹³

W badaniu PLESS pacjenci mieli średnio nasilone lub ciężkie objawy powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych finasterydem przez 4 lata, objawy złagodniały o 3,3 punktu, w porównaniu do 1,3 punktu w grupie placebo (p<0,001). Złagodzenie objawów było widoczne już po pierwszym roku leczenia i utrzymywało się przez 4 lata terapii. W grupie placebo początkowo wystąpiła poprawa, ale w kolejnych latach nastąpiło pogorszenie. Największe złagodzenie objawów obserwowano u pacjentów z początkowo średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami.¹⁴

Wpływ na maksymalny przepływ moczu

W dwóch badaniach III fazy trwających rok, maksymalny przepływ moczu znacząco wzrósł już w drugim tygodniu leczenia w porównaniu do wartości wyjściowej. W porównaniu do placebo, znacząca poprawa maksymalnego przepływu moczu wystąpiła po 4 i 7 miesiącach badania. Ten efekt utrzymywał się przez pierwszy rok badania oraz przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.¹⁵

W badaniu PLESS zaobserwowano znamienną różnicę między grupami na korzyść finasterydu w zakresie maksymalnego przepływu moczu ocenionego po 4 miesiącach terapii, która utrzymywała się przez cały okres badania. Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu moczu wynosiła około 11 ml/s w obu grupach. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez cały okres badania, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ moczu o 1,9 ml/s, podczas gdy w grupie placebo wzrost wyniósł jedynie 0,2 ml/s.¹⁶

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

W dwóch badaniach III fazy trwających 1 rok, średnia wyjściowa objętość gruczołu krokowego wynosiła 40-50 cm³. Już po 3 miesiącach leczenia zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości gruczołu w porównaniu do wartości wyjściowej. Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania oraz przez kolejnych 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.¹⁷

W badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie za pomocą rezonansu magnetycznego w podgrupie 284 pacjentów. U pacjentów leczonych finasterydem objętość gruczołu krokowego była znacząco mniejsza w porównaniu do wartości początkowych oraz do grupy placebo przez cały 4-letni okres badania. U pacjentów kontynuujących terapię przez cały okres badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z 55,9 cm³ do 45,8 cm³ po 4 latach), podczas gdy w grupie placebo objętość zwiększyła się o 14,1% (z 51,3 cm³ do 58,5 cm³) (p<0,001).¹⁸

Metaanaliza danych z 7 podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, obejmująca 4491 pacjentów z objawami BPH, wykazała, że odpowiedź na leczenie i poprawa maksymalnego przepływu moczu podczas terapii finasterydem były większe u pacjentów ze zwiększoną objętością gruczołu krokowego (40 cm³ i powyżej) na początku badania.¹⁹

Wpływ na progresję kliniczną BPH (w skojarzeniu z doksazosyną)

Badanie MTOPS (ang. Medical Therapy of Prostate Symptoms) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, trwającym średnio 5 lat. Wzięło w nim udział 3047 mężczyzn z objawowym BPH, przydzielonych losowo do grup: finasterydu w dawce 5 mg na dobę (n=768), doksazosyny w dawce 4 lub 8 mg na dobę (n=756), leczenia skojarzonego finasterydem i doksazosyną (n=786) lub placebo (n=737). Dawkę doksazosyny zwiększano stopniowo od 1 mg, przez 2 mg, 4 mg, aż do 8 mg. W badaniu pozostali tylko pacjenci tolerujący dawkę 4 mg lub 8 mg.²⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do klinicznej progresji BPH, definiowanej jako pierwsze wystąpienie jednego z następujących zdarzeń: wzrost o 4 punkty względem wartości wyjściowych w skali oceny objawów, ostre zatrzymanie moczu, niewydolność nerek zależna od BPH (zwiększenie stężenia kreatyniny), nawracające zakażenia dróg moczowych, posocznica lub nietrzymanie moczu. W porównaniu do placebo, leczenie finasterydem, doksazosyną lub terapia skojarzona powodowały znaczące zmniejszenie ryzyka progresji BPH. Leczenie skojarzone wykazało największą skuteczność w zmniejszaniu ryzyka klinicznej progresji BPH, przewyższając monoterapię zarówno finasterydem, jak i doksazosyną. Te dwie ostatnie terapie nie różniły się od siebie w znaczącym stopniu.²¹

Dodatkowe badania kliniczne

Wpływ finasterydu na urodynamikę moczu u pacjentów z BPH oceniono w 24-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 36 pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawów zatrzymania moczu i maksymalnym przepływem moczu poniżej 15 ml/s. U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę, w porównaniu z placebo, zaobserwowano ustąpienie zatrzymania wypływu moczu, co potwierdziła znacząca poprawa ciśnienia opróżniania i zwiększony średni przepływ.²²

Wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość gruczołu krokowego oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego w rocznym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, u 20 mężczyzn z BPH. U pacjentów leczonych finasterydem zaobserwowano znaczące zmniejszenie wielkości gruczołu (11,5±3,2 cm³), głównie z powodu zmniejszenia objętości okołocewkowej (6,2±3 cm³). Ponieważ okolica okołocewkowa odpowiada za zatrzymanie wypływu moczu, zmniejszenie jej objętości może być kluczowe dla korzystnej odpowiedzi klinicznej obserwowanej u pacjentów.²³

Wpływ na ryzyko raka gruczołu krokowego

W 7-letnim badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 18 882 mężczyzn powyżej 55 roku życia, z prawidłowym wynikiem badania per rectum i PSA na poziomie ≤3,0 ng/ml, dane z biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9 060 mężczyzn. U 803 (18,4%) mężczyzn przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg i u 1 147 (24,4%) mężczyzn otrzymujących placebo stwierdzono wystąpienie raka gruczołu krokowego. W grupie mężczyzn leczonych finasterydem, u 280 (6,4%) stwierdzono raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona, w porównaniu z 237 (5,1%) mężczyznami w grupie placebo.²⁴

Dodatkowe analizy sugerują, że większa częstość występowania raka gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości w grupie finasterydu może być spowodowana błędem metody wykrywania, wynikającym z wpływu finasterydu na objętość gruczołu. Wśród wszystkich przypadków raka gruczołu krokowego rozpoznanych w tym badaniu, około 98% było sklasyfikowanych jako wewnątrztorebkowe (stopień zaawansowania klinicznego T1 lub T2). Istotność kliniczna danych o stopniu złośliwości 7-10 w skali Gleasona pozostaje nieznana.²⁵