Właściwości farmakokinetyczne
Unisol 0,5 mg + 0,4 mg

Właściwości farmakokinetyczne Unisolu (0,5 mg dutasterydu + 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku)

Produkt leczniczy Unisol, zawierający połączenie 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku w formie kapsułek twardych, wykazuje biorównoważność z jednoczesnym stosowaniem tych substancji w osobnych kapsułkach. Badania biorównoważności przeprowadzono zarówno po podaniu pojedynczej dawki na czczo, jak i po posiłku. Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę tamsulosyny zawartej w produkcie – zaobserwowano 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny przy podaniu po posiłku w porównaniu z podaniem na czczo, jednak bez wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC). Pokarm nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.¹

Wchłanianie

Dutasteryd po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 1 do 3 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 0,5 mg. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi około 60% i nie jest modyfikowana przez spożycie pokarmu.²

Tamsulosyna charakteryzuje się prawie całkowitą biodostępnością po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, jednak zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania ulegają zmniejszeniu, gdy lek jest przyjmowany w ciągu 30 minut po posiłku. W celu zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się, aby produkt Unisol był przyjmowany zawsze po tym samym posiłku. Farmakokinetyka tamsulosyny ma charakter liniowy. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym, osiąganym po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cmax są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej. Zależności te zaobserwowano u pacjentów w podeszłym wieku, jednak można oczekiwać podobnych wartości również u młodszych pacjentów.³

Dystrybucja

Dutasteryd cechuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 300-500 l i wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi (ponad 99,5%). Przy standardowym dawkowaniu dobowym (0,5 mg) dutasteryd osiąga 65% stężenia stanu stacjonarnego po 1 miesiącu stosowania oraz 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) wynoszące około 40 ng/ml jest osiągane po 6 miesiącach regularnego przyjmowania leku. Warto zauważyć, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. […] Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>4}

Tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i charakteryzuje się małą objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,2 l/kg.⁵

Biotransformacja

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. Badania in vitro wykazały, że w procesie biotransformacji uczestniczy cytochrom P-450 3A4 i 3A5, który przekształca dutasteryd do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Przy dawkowaniu 0,5 mg na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) substancji aktywnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana również z kałem w postaci czterech głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz sześciu pozostałych metabolitów (każdy stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁶

Tamsulosyna nie podlega biokonwersji enancjomerycznej – izomer [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku nie przekształca się w izomer S(+). Substancja ta jest intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez inne izoenzymy CYP. Mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, jednak dokładny profil farmakokinetyczny metabolitów u ludzi nie został w pełni poznany. Zahamowanie enzymów metabolizujących w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu sprzęgane z glukuronianami i siarczanami przed wydaleniem przez nerki.⁷

Eliminacja

Dutasteryd jest eliminowany poprzez dwie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) substancja jest szybko eliminowana obiema drogami, z czasem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni. Natomiast przy stężeniach terapeutycznych, występujących po wielokrotnym podaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni.⁸

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub doustnym w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ze względu na kontrolowaną szybkość wchłaniania, okres półtrwania po podaniu po posiłku wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wydłuża się do około 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: W badaniu farmakokinetycznym po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg dutasterydu u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat nie zaobserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego. Zanotowano jednak, że okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50. roku życia. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu między grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami powyżej 70 lat.¹⁰

Tamsulosyna: Dane z badań przekrojowych porównujących całkowitą ekspozycję na tamsulosynę (AUC) oraz jej okres półtrwania wskazują, że farmakokinetyka tamsulosyny może być nieznacznie wydłużona u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), jednak zmniejsza się wraz z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku 55-75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku 20-32 lat.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu nie był badany. Jednak ze względu na fakt, że w stanie stacjonarnym jedynie około 0,1% dawki 0,5 mg na dobę jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania porównujące farmakokinetykę tamsulosyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek: lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny wynikające ze zwiększonego wiązania z AAG, jednak stężenie niezwiązanej (aktywnej) frakcji tamsulosyny oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie stałe. Dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania. Należy jednak zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr 13

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ substancja ta jest wydalana głównie w postaci metabolitów, można oczekiwać zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu oraz wydłużenia okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania porównujące farmakokinetykę tamsulosyny u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: stopień A i B) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia osoczowego wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG, jednak stężenie niezwiązanej (aktywnej) frakcji tamsulosyny nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną jedynie (32%) zmianą klirensu wewnętrznego. Dlatego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań z tamsulosyną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵