Właściwości farmakodynamiczne leku Unisol

Unisol to skojarzenie dwóch produktów leczniczych o komplementarnym mechanizmie działania: dutasterydu (0,5 mg), podwójnego inhibitora 5-alfa-reduktazy (5 ARI) oraz tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg), antagonisty receptorów adrenergicznych α1a i α1d. Ta kombinacja skutecznie łagodzi objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), zwiększa przepływ cewkowy oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu i konieczności zastosowania leczenia chirurgicznego.¹

Mechanizm działania składników

Dutasteryd wykazuje działanie poprzez hamowanie obydwu typów izoenzymów (1 i 2) 5-alfa-reduktazy, które uczestniczą w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). DHT jest androgenem odpowiedzialnym głównie za powiększenie gruczołu krokowego i rozwój łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.²

Tamsulosyna działa poprzez blokowanie receptorów α1a i α1d-adrenergicznych w mięśniówce gładkiej podścieliska gruczołu krokowego i szyi pęcherza moczowego. Warto zaznaczyć, że około 75% receptorów α1 w gruczole krokowym należy do podtypu α1a.³

Badania kliniczne terapii skojarzonej

Skuteczność skojarzenia dutasterydu z tamsulosyną potwierdzono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby przez 4 lata w grupach równoległych. W badaniu tym porównywano stosowanie dutasterydu (0,5 mg/dobę), tamsulosyny (0,4 mg/dobę) oraz terapii skojarzonej u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów BPH, z wielkością gruczołu ≥30 ml i wartością PSA w granicach 1,5–10 ng/ml.⁴

Ocena skuteczności po dwóch latach leczenia

Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika IPSS (International Prostate Symptom Score). Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz wielkości gruczołu krokowego.⁵

Terapia skojarzona wykazała:

• Znamienną poprawę w skali IPSS od 3. miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9. miesiąca w porównaniu do tamsulosyny⁶
• Znamienną poprawę wartości Qmax od 6. miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu, jak i tamsulosyny⁷
• Statystycznie znamienną poprawę średniej skorygowanej wartości wskaźnika IPSS o -6,2 jednostki w stosunku do wartości początkowej⁸
• Uśrednioną poprawę wskaźnika przepływu od wartości początkowej wynoszącą 2,4 ml/s w terapii skojarzonej (dla porównania: 1,9 ml/s dla dutasterydu i 0,9 ml/s dla tamsulosyny)⁹
• Uśrednioną poprawę wskaźnika BPH (BII) od wartości początkowej wynoszącą -2,1 jednostek dla terapii skojarzonej (dla porównania: -1,7 dla dutasterydu i -1,5 dla tamsulosyny)¹⁰

Ponadto, redukcja całkowitej objętości gruczołu krokowego i objętości strefy przejściowej po 2 latach leczenia była statystycznie znamienna w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z podawaniem tamsulosyny w monoterapii.¹¹

Ocena skuteczności po czterech latach leczenia

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia terapia skojarzona:

• Statystycznie istotnie zmniejszała ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 65,8% (p <0,001, 95% CI 54,7% do 74,1%) w porównaniu do tamsulosyny stosowanej w monoterapii<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH; 65,8% zmniejszenie ryzyka p 12
• Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej w porównaniu do 11,9% dla tamsulosyny (p <0,001)<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p 13
• W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18, 95% CI -10,9% do 41,7%)¹⁴

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowanej jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek), zmianę w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.¹⁵

Wyniki po 48 miesiącach leczenia

Poniższe dane przedstawiają kluczowe wyniki dla terapii skojarzonej, dutasterydu i tamsulosyny po 48 miesiącach leczenia:

* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako zbiór: pogorszenia IPSS o ≥ 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności nerek.¹⁶

Charakterystyka farmakodynamiczna dutasterydu

Skuteczność dutasterydu w badaniach klinicznych

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę oceniono w trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach uczestniczyło 4325 mężczyzn z umiarkowanym lub ciężkim BPH, objętością gruczołu krokowego ≥30 ml i stężeniem PSA w zakresie 1,5–10 ng/ml.¹⁷

Główne parametry oceny skuteczności obejmowały:

• Wskaźnik AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) – kwestionariusz punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składający się z 7 pytań (maksymalny wynik: 35 punktów)
• Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)
• Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego

¹⁸

Wyniki dotyczące wskaźnika AUA-SI pokazały, że:

• Wyjściowa wartość wynosiła średnio 17 punktów
• Po 6 miesiącach, 1 roku i 2 latach leczenia w grupie placebo odnotowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu
• W grupie dutasterydu zmniejszenie nasilenia objawów wynosiło odpowiednio 3,2; 3,8 i 4,5 punktu
• Różnice były znamienne statystycznie
• Poprawa utrzymywała się w kolejnych dwóch latach badań prowadzonych na zasadzie próby otwartej

¹⁹

W zakresie maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax):

• Średnia wyjściowa wartość wynosiła około 10 ml/s (wartość prawidłowa ≥ 15 ml/s)
• Po roku i dwóch latach w grupie dutasterydu stwierdzono poprawę o 1,7 ml/s i 2,0 ml/s
• W grupie placebo poprawa wynosiła odpowiednio 0,8 ml/s i 0,9 ml/s
• Różnice były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy
• Poprawa utrzymywała się w kolejnych dwóch latach badań na zasadzie próby otwartej

²⁰

Odnośnie częstości ostrego zatrzymania moczu i interwencji chirurgicznych:

• Po 2 latach leczenia częstość ostrego zatrzymania moczu wynosiła 4,2% w grupie placebo i 1,8% w grupie dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka)
• Różnice były znamienne statystycznie
• Oznacza to, że aby uniknąć jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu, należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% CI: 30–73)
• Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu BPH po 2 latach wynosiło 4,1% w grupie placebo i 2,2% w grupie dutasterydu (48% zmniejszenie ryzyka)
• Różnice były znamienne statystycznie
• Oznacza to, że aby uniknąć jednego zabiegu chirurgicznego, należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% CI: 33–109)

²¹

Inne efekty działania dutasterydu

Wpływ na włosy: W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednak inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą zmniejszyć utratę włosów i indukować ich wzrost w typowym łysieniu męskim androgenowym.²²

Wpływ na czynność tarczycy: W rocznym badaniu klinicznym u zdrowych mężczyzn:

• Dutasteryd nie wpłynął na stężenie wolnej tyroksyny
• Pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo
• Pomimo zmienności, średnie stężenia TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml)
• Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach
• Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie

²³

Nowotwory gruczołu sutkowego: Dostępne dane nie wskazują na związek przyczynowy między długotrwałym stosowaniem dutasterydu a występowaniem raka gruczołu sutkowego u mężczyzn:

• W dwuletnich badaniach klinicznych (3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem) rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u pacjentów przyjmujących dutasteryd i 1 przypadek u pacjenta otrzymującego placebo
• W czteroletnich badaniach CombAT i REDUCE (17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną) nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z grup
• Dwa badania kliniczno-kontrolne (jedno w USA z 339 przypadkami nowotworu gruczołu sutkowego i 6780 przypadkami kontrolnymi, drugie w Wielkiej Brytanii z 398 przypadkami nowotworu i 3930 przypadkami kontrolnymi) nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa-reduktazy

²⁴

Wpływ na płodność u mężczyzn: U zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) oceniano wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę na cechy nasienia:

• W 52. tygodniu odnotowano średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników (o 23%), objętości nasienia (o 26%) i ruchliwości plemników (o 18%) w porównaniu do wartości początkowych
• Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie
• Po 24 tygodniach okresu obserwacji średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczebności plemników wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych
• Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany klinicznie znamiennej (30%)
• U dwóch pacjentów nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24-tygodniowego okresu obserwacji

Nie można wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn w trakcie leczenia dutasterydem.²⁵

Badania dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych oceniano ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przy stosowaniu dutasterydu:

• W czteroletnim badaniu CombAT (n=4844) częstość zdarzeń określonych jako niewydolność serca wynosiła: 0,9% dla terapii skojarzonej, 0,2% dla dutasterydu i 0,6% dla tamsulosyny
• W czteroletnim badaniu REDUCE (n=8231) częstość zdarzeń określonych jako niewydolność serca wynosiła 0,7% dla dutasterydu i 0,4% dla placebo
• Retrospektywna analiza wykazała większą częstość niewydolności serca u pacjentów przyjmujących dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α1-adrenergicznego (1,0%) w porównaniu z dutasterydem bez antagonisty (0,6%), placebo z antagonistą (<0,1%) czy placebo bez antagonisty (0,6%)

<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%). W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia, oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml dla mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%). Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą – niewydolność serca, u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z antagonistą receptora α1-adrenergicznego (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez antagonisty receptora α1-adrenergicznego (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i antagonistę receptora α1-adrenergicznego (1 na 1399 badanych, 26

Metaanaliza 12 randomizowanych badań klinicznych (n=18 802) nie wykazała statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia:

• Niewydolności serca (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57)
• Ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30)
• Udaru (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64)

²⁷

Badania dotyczące raka gruczołu krokowego

W czteroletnim badaniu REDUCE (n=8231) porównującym placebo z dutasterydem u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem raka gruczołu krokowego:

• Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego w obu grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%)
• Odnotowano większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona w grupie dutasterydu (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p=0,15)
• W latach 1-2 liczba przypadków raka o stopniu 8-10 w skali Gleasona była podobna w obu grupach (dutasteryd: n=17, 0,5%; placebo: n=18, 0,5%)
• W latach 3-4 zdiagnozowano więcej przypadków raka o stopniu 8-10 w grupie dutasterydu (n=12, 0,5%) niż w grupie placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035)

<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60. rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia stopnia w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego na podstawie biopsji, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów niskiego stopnia (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p= 0,15). W latach 1-2, liczba badanych z rakiem o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4, zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, 28

Badanie kontrolne po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego klasyfikowanych na 8-10 punktów w skali Gleasona. W czteroletnim badaniu CombAT, gdzie biopsje nie były wymagane protokołem, odsetek przypadków raka 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił 0,5% dla dutasterydu, 0,7% dla tamsulosyny i 0,3% dla leczenia skojarzonego.²⁹

Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa oparte o populację 174 895 osób, jedno o populację 13 892 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa-reduktazy nie jest związane z:

• Występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości
• Śmiertelnością związaną z rakiem gruczołu krokowego
• Ogólną śmiertelnością

Związek pomiędzy dutasterydem i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest w pełni wyjaśniony.³⁰

Wpływ na funkcje seksualne

Wpływ złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u seksualnie aktywnych mężczyzn z BPH (n=243 skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo):

• Po 12 miesiącach w grupie stosującej terapię skojarzoną stwierdzono statystycznie znamienną (p<0,001) zwiększoną redukcję (pogorszenie) w wynikach kwestionariusza MSHQ (Men’s Sexual Health Questionnaire)
• Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem ejakulacji i ogólnym spadkiem satysfakcji seksualnej, a nie z domeną erekcji
• Pomimo tych wyników, ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania terapii skojarzonej była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p<0,05)
• Działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia, a około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii

<sup data-drug="Unisol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ złożonego produktu leczniczego zawierającego dutasteryd i tamsulosynę na funkcje seksualne został oceniony w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznach z BPH (n=243 skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja (pogorszenie) w wynikach z kwestionariusza MSHQ (ang. Men's Sexual Health Questionnaire) została zauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem się ejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miały wpływu na to, w jaki sposób badani postrzegali złożony produkt leczniczy zawierający dutasteryd i tamsulosynę, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższa w porównaniu z placebo (p31

Warto zaznaczyć, że skojarzenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi. Zgodnie z obserwacjami w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowania tych działań niepożądanych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowania terapii.³²

Charakterystyka farmakodynamiczna tamsulosyny

Tamsulosyna zwiększa maksymalny przepływ cewkowy moczu poprzez rozkurcz mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego i cewki moczowej, co prowadzi do zmniejszenia zwężenia drogi odpływu moczu i zmniejszenia objawów z opróżniania. Dodatkowo, zmniejsza objawy z napełniania, w powstawaniu których istotną rolę odgrywa niestabilność pęcherza.³³

Zmniejszenie objawów z napełniania i opróżniania utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, co znacząco opóźnia konieczność zastosowania leczenia chirurgicznego lub cewnikowania.³⁴

Antagoniści receptora α1-adrenergicznego mogą obniżać ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie obwodowego oporu naczyniowego. Jednak w czasie badań klinicznych tamsulosyny nie obserwowano klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.³⁵