Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny, substancji czynnej preparatu Tulip, zebrane w ramach badań laboratoryjnych i eksperymentów na zwierzętach. Informacje te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.

Potencjał mutagenny i klastogenny

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego atorwastatyny przeprowadzono serię czterech testów in vitro oraz jedno badanie in vivo. Wyniki wszystkich tych badań nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego badanej substancji. Oznacza to, że atorwastatyna nie powoduje mutacji genowych ani uszkodzeń chromosomów w warunkach przeprowadzonych testów ¹.

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na gryzoniach otrzymano zróżnicowane wyniki zależne od gatunku:

• Szczury: U szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny w zastosowanych dawkach ².
• Myszy: Podawanie większych dawek atorwastatyny myszom, powodujących 6 do 11 razy większą ekspozycję systemową (mierzoną jako AUC₀₋₂₄ₕ) niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki terapeutycznej, prowadziło do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic ³.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przedklinicznych dotyczących wpływu atorwastatyny na reprodukcję i rozwój płodowy zaobserwowano, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków lub płodów ⁴. Szczegółowe wyniki badań na różnych gatunkach zwierząt przedstawiają się następująco:

Badania teratogenności i wpływu na płodność

W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że atorwastatyna:

• Nie wpływała na płodność u badanych gatunków zwierząt (szczury, króliki, psy) ⁵
• Nie wykazywała działania teratogennego (nie powodowała wad rozwojowych) u szczurów, królików i psów ⁶

Toksyczność rozrodcza

Pomimo braku działania teratogennego, zaobserwowano następujące efekty toksyczne podczas badań na zwierzętach:

• U szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów ⁷
• Zastosowanie dużych dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów powodowało opóźniony rozwój potomstwa ⁸
• Zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność poporodową potomstwa szczurów ⁹

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko ¹⁰. Stwierdzono również, że stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku tych zwierząt ¹¹.

Należy zaznaczyć, że na podstawie dostępnych danych przedklinicznych nie można jednoznacznie stwierdzić, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego ¹². Wymaga to dalszych badań klinicznych u ludzi.

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na ogólnie korzystny profil bezpieczeństwa atorwastatyny w zakresie potencjału mutagennego i teratogennego. Jednocześnie zaobserwowane efekty toksyczności rozwojowej u zwierząt przy dużych dawkach oraz możliwość przenikania leku przez łożysko i do mleka stanowią podstawę do zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Należy również uwzględnić wyniki badań rakotwórczości u myszy, choć obserwowano je przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki stosowane klinicznie u ludzi.