Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Tulip (atorwastatyna) obejmują szereg procesów, które odpowiadają za losy substancji czynnej w organizmie, od momentu jej podania do całkowitej eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów, uwzględniając specyfikę stosowania atorwastatyny w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w stosunkowo krótkim czasie – między 1 a 2 godziny po zażyciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalne zwiększanie wchłaniania w zależności od zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w formie tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednak bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest znacznie niższa i wynosi tylko około 12%. Z kolei dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA (enzymu kluczowego w syntezie cholesterolu) osiąga wartość około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność wynika najprawdopodobniej z dwóch procesów: klirensu leku zachodzącego w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Atorwastatyna wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiązanie z nimi osiąga poziom ≥98%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki i farmakodynamiki leku, wpływając na jego biodostępność i czas działania.³

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, prowadząc do powstania pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Oprócz tych głównych szlaków metabolicznych, powstałe metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W badaniach in vitro wykazano, że metabolity orto- i parahydroksylowane mają zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA na poziomie porównywalnym z macierzystą atorwastatyną. Warto podkreślić, że około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisuje się właśnie tym czynnym metabolitom, co ma istotne znaczenie dla działania terapeutycznego leku.⁴

Eliminacja i wydalanie

Po przemianach metabolicznych zachodzących w wątrobie lub poza nią, atorwastatyna jest wydalana przede wszystkim z żółcią. Co istotne, nie zaobserwowano, aby lek w znaczącym stopniu podlegał krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z działania czynnych metabolitów.⁵

Rola transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem dla kilku typów transporterów, co ma istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Należą do nich transportery wątrobowe – polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat dla pomp efluksowych: P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Działanie tych transporterów może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz wpływać na jej klirens żółciowy.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny. Stężenie zarówno substancji macierzystej, jak i jej czynnych metabolitów w osoczu jest wyższe u zdrowych osób starszych w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic, efekt terapeutyczny mierzony wpływem na profil lipidowy pozostaje porównywalny z tym, który obserwuje się u młodszych pacjentów. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży była przedmiotem specjalnych badań. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu uczestniczyli pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie grupy według fazy rozwoju wg skali Tannera: grupę 1 (n=15) i grupę ≥2 (n=24). Otrzymywali oni atorwastatynę raz na dobę w następujących postaciach i dawkach:

• tabletki do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg
• tabletki powlekane w dawce 10 mg lub 20 mg

W analizie wykorzystującej populacyjny model farmakokinetyczny (PK) atorwastatyny, masa ciała okazała się jedyną istotną statystycznie zmienną wpływającą na farmakokinetykę leku. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych, gdy uwzględni się różnice w masie ciała według skali allometrycznej. Co istotne, w całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego, co potwierdza skuteczność terapeutyczną leku w tej grupie wiekowej.⁸

Różnice związane z płcią

Wykazano różnice w farmakokinetyce atorwastatyny między kobietami a mężczyznami. U kobiet stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się od wartości obserwowanych u mężczyzn. Wartości maksymalnego stężenia (Cmax) są u kobiet większe o około 20%, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest mniejsze o około 10%. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem działania na profil lipidów u osób różnej płci. Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki atorwastatyny w zależności od płci pacjenta.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Choroba nerek, nawet w zaawansowanym stadium, nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenia w osoczu samej atorwastatyny, jak i jej czynnych metabolitów, pozostają na poziomie porównywalnym z tym u osób z prawidłową funkcją nerek. Co równie ważne, skuteczność działania leku na profil lipidowy również nie ulega zmianie. Dane te sugerują, że modyfikacja dawki u pacjentów z chorobą nerek nie jest konieczna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, choroba wątroby ma bardzo istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) obserwuje się znaczne zwiększenie stężeń zarówno atorwastatyny, jak i jej czynnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest 11-krotnie większe w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Te istotne zmiany w farmakokinetyce wymagają szczególnej ostrożności i odpowiedniej modyfikacji dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.¹¹

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący transporterów wątrobowych. W procesie wychwytu wątrobowego wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy. Polimorfizm genu SLCO1B1 c.521CC wiąże się z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może także wystąpić genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Dokładny wpływ tych zmian na skuteczność leczenia nie został jeszcze w pełni poznany.¹²