Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trund 750 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trund (lewetyracetam)

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego lewetyracetamu, substancji aktywnej produktu leczniczego Trund, została przeprowadzona w oparciu o szereg standardowych badań nieklinicznych. Badania te obejmowały ocenę farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Wyniki tych analiz nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania lewetyracetamu u ludzi.¹

Wpływ na wątrobę

W trakcie badań przedklinicznych u szczurów, a w mniejszym stopniu także u myszy, obserwowano specyficzne zmiany w wątrobie po zastosowaniu dawek porównywalnych do ekspozycji u ludzi. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Warto zaznaczyć, że efektów tych nie zaobserwowano w badaniach klinicznych, jednak mogą one mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej.²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzone badania na szczurach nie wykazały żadnego negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję zarówno u samic jak i u samców po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m².³

Rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-foetal development) na szczurach z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc. na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodów, które było związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Istotne jest, że nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych.⁴

Dla szczurów określono następujące poziomy dawek, przy których nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level):

• Dla ciężarnych samic: 3600 mg/kg mc./dobę (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• Dla płodów: 1200 mg/kg mc./dobę

Wyniki te wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa lewetyracetamu w kontekście jego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów.⁵

Badania na królikach

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Przy najwyższej dawce (1800 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano istotną toksyczność u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Efektom tym towarzyszyła zwiększona częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego.⁶

Dla królików określono następujące poziomy NOAEL:

• Dla samic: <200 mg/kg mc./dobę
• Dla płodów: 200 mg/kg mc./dobę (równoważne MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Wyniki te wskazują na konieczność zachowania większej ostrożności przy stosowaniu lewetyracetamu u ciężarnych królików w porównaniu do szczurów.⁷

Rozwój około- i poporodowy

Badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono na szczurach z zastosowaniem dawek lewetyracetamu wynoszących 70, 350 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Poziom NOAEL dla samic F0 oraz dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 wyniósł ≥1800 mg/kg mc. na dobę. Ta wartość stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m² i dotyczy okresu do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki.⁸

Wpływ na noworodki i młode osobniki

W kompleksowych badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. Badania te prowadzono przy zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m². Wyniki te sugerują brak istotnego ryzyka stosowania lewetyracetamu w kontekście rozwoju młodych organizmów.⁹

Zestawienie dawek bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych