Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Trund, charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością i zdolnością przenikania przez błony biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą, co umożliwia przewidywanie stężenia substancji w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Nie obserwuje się zmian klirensu po wielokrotnym podaniu leku ani zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg tego procesu, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie przyjętej dawki, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano znaczącą korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek i po 4 godzinach od podania roztworu doustnego).²

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, a jego całkowita biodostępność wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu 1000 mg dwa razy na dobę Cmax osiąga wartość 43 μg/ml. Stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianom pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

Brak jest danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wykazują bardzo niewielkie wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Trund" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (obejmujący 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Zidentyfikowano również dwa inne, mniej istotne metabolity: jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi poprzez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego, a w hodowlach ludzkich hepatocytów wykazuje niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Obserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4.⁷

Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. Z tego względu ryzyko interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem jest niewielkie.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje niezmienny niezależnie od dawki, drogi podania czy wielokrotności stosowania. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Lewetyracetam jest wydalany głównie przez nerki – średnio 95% dawki (z czego około 93% w ciągu pierwszych 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, a jego głównego metabolitu (ucb L057) – 4,2 ml/min/kg masy ciała. Lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i filtrację kłębuszkową. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje współzależność z klirensem kreatyniny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu ulega wydłużeniu o około 40% (10-11 godzin), co jest związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji. Zmiana ta może wymagać dostosowania dawkowania.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje współzależność z klirensem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 25 godzin w okresie między dializami i skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu jest zmniejszony o ponad 50%, głównie z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁶

Przy podawaniu wielokrotnym dawki 20-60 mg/kg masy ciała na dobę dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występuje po 0,5-1,0 godzinie od podania. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania i dawki, zarówno w odniesieniu do stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania wynosi około 5 godzin, a całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁷

Niemowlęta i małe dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do osób dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁸

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała znacząco wpływa na pozorny klirens (wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji. Również wiek ma wpływ na oba parametry, przy czym efekt ten jest najbardziej wyraźny u najmłodszych dzieci i zmniejsza się wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

W analizach populacyjnych farmakokinetycznych zaobserwowano także zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁰