Właściwości farmakodynamiczne trandolaprilu

Trandolapril należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, konkretnie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), sklasyfikowany pod kodem ATC: C09AA10. Jest to niepeptydowy inhibitor konwertazy angiotensyny zawierający grupę karboksylową, ale pozbawiony grupy sulfhydrylowej. Stanowi prolek, który po szybkim wchłonięciu ulega nieswoistej hydrolizie, przekształcając się w silnie i długodziałający aktywny metabolit – trandolaprylat.¹

Mechanizm działania

Trandolaprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny, efektywnie wysycając miejsca wiązania tego enzymu. W wyniku podania trandolaprylu dochodzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, aldosteronu oraz przedsionkowego czynnika natriuretycznego, przy jednoczesnym wzroście aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny I. Poprzez takie modulujące działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w regulacji objętości krwi krążącej oraz ciśnienia tętniczego, trandolapril wywiera korzystny efekt przeciwnadciśnieniowy.²

Efekty kliniczne

Zastosowanie standardowych dawek terapeutycznych trandolaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się już po 1 godzinie od podania, osiąga maksimum między 8. a 12. godziną i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co pozwala na wygodne dawkowanie raz na dobę.³

Właściwości farmakologiczne trandolaprylu przekładają się na szereg korzystnych efektów terapeutycznych u ludzi, w tym:⁴

• Regresja przerostu mięśnia sercowego z towarzyszącą poprawą czynności rozkurczowej
• Zwiększenie podatności tętnic, co poprawia hemodynamikę naczyniową
• Zmniejszenie przerostu naczyń krwionośnych (wykazane w badaniach na zwierzętach)

Długotrwałe stosowanie trandolaprylu wykazuje istotne korzyści kliniczne, w tym znaczące zmniejszenie ogólnej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto, terapia tym lekiem istotnie redukuje ryzyko nagłego zgonu oraz występowania ciężkiej lub opornej na leczenie niewydolności serca.⁵

Badania kliniczne dotyczące stosowania inhibitorów ACE w terapii skojarzonej

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono wśród pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Oceniano w nim efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁶

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) skupiało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową, analizując efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.⁷

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych, ani pozytywnego wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:⁸

• Hiperkaliemia – podwyższony poziom potasu we krwi
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup, w tym trandolaprylu. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:¹⁰

• Cukrzycą typu 2
• Przewlekłą chorobą nerek
• Chorobą układu sercowo-naczyniowego (lub ich kombinacją)

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W szczególności zaobserwowano:¹¹

• Wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich, takich jak:
  • Hiperkaliemia – zaburzenie elektrolitowe polegające na podwyższeniu stężenia potasu we krwi
  • Niedociśnienie tętnicze – zbyt niskie wartości ciśnienia krwi
  • Niewydolność nerek – upośledzenie funkcji nerek

Wyniki tych badań klinicznych mają istotne znaczenie w kontekście stosowania trandolaprylu, wskazując na potencjalne ryzyko związane z terapią skojarzoną różnymi inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron, co powinno być uwzględniane przy planowaniu leczenia pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i metabolicznymi.