Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tramadolu chlorowodorku (substancji czynnej produktu leczniczego Tramal Retard) pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczają informacji o profilu bezpieczeństwa leku w zakresie toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozród, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, tramadol był podawany różnymi drogami (doustnie i parenteralnie) przez okres od 6 do 26 tygodni u szczurów i psów. U psów przeprowadzono również badania z przedłużonym okresem podawania leku doustnie, trwającym 12 miesięcy. Kompleksowa ocena parametrów laboratoryjnych obejmowała badania hematologiczne, biochemiczne oraz histologiczne. Rezultaty tych badań nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by powiązać z podawaniem tramadolu w dawkach terapeutycznych.²

Efekty toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny. Obserwowane objawy dotyczyły głównie ośrodkowego układu nerwowego i obejmowały:³

• Niepokój psychoruchowy – manifestujący się wzmożoną aktywnością ruchową
• Ślinotok – zwiększone wydzielanie śliny
• Drgawki – objawy padaczkopodobne
• Zmniejszony przyrost masy ciała – obniżenie tempa wzrostu

W badaniach tolerancji wykazano, że szczury mogły bezpiecznie przyjmować dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, a psy – dawki doustne do 10 mg/kg masy ciała, bez obserwacji jakichkolwiek działań niepożądanych. Psy tolerowały również dawki doodbytnicze do 20 mg/kg masy ciała bez wystąpienia działań niepożądanych.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach wykazały, że tramadol w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę wywoływał działanie toksyczne u samic oraz zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa szczurów obserwowano opóźnienie rozwoju, które manifestowało się:⁵

• Zaburzeniami kostnienia szkieletu – nieprawidłowości w procesie tworzenia i mineralizacji tkanki kostnej
• Opóźnionym otwieraniem oczu – wydłużenie czasu do momentu pierwszego otwarcia powiek
• Opóźnionym otwieraniem ujścia pochwy – wydłużenie czasu do rozwoju dojrzałości płciowej u samic

Co istotne, mimo obserwowanych efektów toksycznych u samic i opóźnienia rozwoju potomstwa, badania wykazały, że płodność samców i samic szczurów pozostawała niezaburzona nawet po zastosowaniu wysokich dawek tramadolu.⁶

W badaniach na królikach wykazano działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa, jednakże efekty te były obserwowane dopiero po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg masy ciała.⁷

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu wykazała niejednoznaczne wyniki. W niektórych układach testowych in vitro (badania na komórkach lub składnikach komórkowych poza organizmem żywym) uzyskano dowody sugerujące możliwe działanie mutagenne tramadolu. Jednakże, co szczególnie istotne, badania in vivo (przeprowadzone na żywych organizmach) nie potwierdziły takiego działania.⁸

Na podstawie całościowej analizy dostępnych danych, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, tramadol może być klasyfikowany jako substancja niemutagenna, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono kompleksowe badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym chlorowodorku tramadolu na dwóch gatunkach gryzoni laboratoryjnych – szczurach i myszach.¹⁰

Wyniki tych badań wykazały:

• U szczurów: nie stwierdzono jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolu a częstością występowania nowotworów.¹¹
• U myszy: zaobserwowano dwa specyficzne efekty:¹²
  • U samców – zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych. Efekt ten był zależny od dawki, ale nieznamienny statystycznie, i występował począwszy od dawki 15 mg/kg masy ciała.
  • U samic – zwiększenie częstości występowania guzów płuc. Ten efekt był znamienny statystycznie, ale – co ważne – niezależny od stosowanej dawki tramadolu.

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tramadolu w dawkach terapeutycznych, z potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi głównie przy dawkach znacznie przekraczających zakres stosowany klinicznie. Dane te uzupełniają informacje kliniczne i stanowią ważny element oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku Tramal Retard.¹³