Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Farmakokinetyka arypiprazolu jest istotnym elementem rozumienia działania leku Tractiva, zawierającego tę substancję czynną. Szczegółowa analiza parametrów farmakokinetycznych pozwala zrozumieć jego zachowanie w organizmie i określić optymalne dawkowanie u pacjentów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się bardzo dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 3-5 godzin po podaniu. Lek w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi przedukładowemu, co wpływa na jego wysoką biodostępność. Bezwzględna dostępność biologiczna po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi aż 87%. Warto podkreślić, że spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę arypiprazolu, co daje elastyczność w przyjmowaniu leku względem posiłków.²

Dystrybucja

Arypiprazol po wchłonięciu jest szeroko dystrybuowany w całym organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 L/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową tego leku. W warunkach terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego główny aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – charakteryzują się bardzo wysokim (ponad 99%) wiązaniem z białkami osocza, głównie z albuminami. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na zachowanie leku w organizmie i jego interakcje z innymi substancjami leczniczymi.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Proces biotransformacji przebiega trzema głównymi drogami metabolicznymi:

• Dehydrogenacja – katalizowana przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – katalizowana głównie przez enzym CYP3A4

W krążeniu ogólnoustrojowym główną cząsteczką czynną pozostaje niezmieniony arypiprazol. Jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – stanowi w stanie stacjonarnym około 40% AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) macierzystego związku w osoczu, co wskazuje na jego znaczący udział w działaniu terapeutycznym.⁴

Eliminacja

Farmakokinetyka arypiprazolu wykazuje istotne różnice w zależności od polimorfizmu genetycznego dotyczącego enzymu CYP2D6. Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji różni się w zależności od statusu metabolicznego pacjenta i wynosi:

• Około 75 godzin u osób szybko metabolizujących w zakresie CYP2D6
• Około 146 godzin (ponad 6 dni) u osób wolno metabolizujących w zakresie CYP2D6

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 mL/min/kg masy ciała i jest to głównie klirens wątrobowy. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], stwierdza się 27% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i 60% w kale. Zaledwie mniej niż 1% niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalone z moczem, a około 18% z kałem, co potwierdza znaczący udział metabolizmu wątrobowego w eliminacji tego leku.⁵

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy innych leków przeciwpsychotycznych i oznaczony jest kodem ATC: N05AX12.⁶

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego profilu receptorowego. Mechanizm działania opiera się na skojarzonym działaniu:

• Częściowym agonizmie w stosunku do receptora dopaminowego D2
• Częściowym agonizmie w stosunku do receptora serotoninowego 5HT1a
• Antagonizmie w stosunku do receptora serotoninowego 5HT2a

Ten złożony mechanizm został potwierdzony w badaniach na zwierzęcych modelach, gdzie wykazano antagonistyczne właściwości arypiprazolu na modelach hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.⁷

Powinowactwo receptorowe

Badania in vitro potwierdziły, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów:

Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych arypiprazolu.⁸

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie, co potwierdza jego działanie na receptory dopaminowe w warunkach in vivo.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania przedkliniczne bezpieczeństwa arypiprazolu dostarczają istotnych informacji uzupełniających profil bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹⁰

Badania toksyczności

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażenia wyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że takie działanie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej.¹¹

W badaniach na szczurach zaobserwowano następujące działania toksyczne:

1. Wpływ na nadnercza – zależny od dawki toksyczny wpływ obejmujący:
   • Gromadzenie barwnika lipofuscyny
   • Obumieranie komórek miąższowych

   Objawy te obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 mg/kg mc./dobę do 60 mg/kg mc./dobę (AUC 3-10 razy większe niż u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce).

2. Działanie kancerogenne – zwiększenie częstości występowania:
   • Nowotworów nadnerczy
   • Gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (AUC 10 razy większe niż u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce)

   Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.

U małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę (AUC 1-3 razy większe niż u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce lub 16-81 razy większe przy przeliczeniu na mg/m² pc.), stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Wynikała ona z odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Warto podkreślić, że stężenie tych metabolitów w żółci u człowieka podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp i było znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.¹²

Wpływ na rozwój i reprodukcję

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawek wielokrotnych u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój.¹³

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹⁴

Obserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój płodu, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwe działanie teratogenne u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne
• Podobne efekty u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹⁵