Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tractiva

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, substancji czynnej zawartej w preparacie Tractiva, pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po podaniu dawek lub przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co sugeruje, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej. ²

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano następujące efekty:

• Wpływ na nadnercza u szczurów – zależny od dawki toksyczny wpływ obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekty te występowały po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg m.c./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ³
• Kamica żółciowa u małp – obserwowana jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp. Zjawisko to występowało po wielokrotnym podawaniu doustnym dawek 25-125 mg/kg m.c./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² p.c. ⁴

Istotne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci u człowieka podczas stosowania najwyższej zalecanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie niższe (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro. ⁵

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów nadnerczy oraz gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg m.c./dobę. Przy tej dawce średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. ⁶

Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki. ⁷

Toksyczność u zwierząt młodych

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój. ⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. ⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności. ¹⁰ Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Opóźnienie płodowej mineralizacji kości – zależne od dawki, obserwowane u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC). ¹¹
• Możliwe działanie teratogenne – obserwowane u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi. ¹²

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój. ¹³

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych