Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tractiva

Kompleksowe badania przedkliniczne arypiprazolu, substancji czynnej leku Tractiva, obejmowały szereg konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności wielokrotnego podania, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane niekliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych¹.

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek lub przy stopniu narażenia znacznie przewyższających maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej².

Wpływ na nadnercza

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, obejmujący:

• Gromadzenie barwnika lipofuscyny w nadnerczach
• Obumieranie komórek miąższowych nadnerczy

Efekty te stwierdzano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 mg/kg mc./dobę do 60 mg/kg mc./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki³.

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów nadnerczy oraz występowania gruczolaków lub nowotworów nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki⁴.

Istotny jest fakt, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki⁵.

Kamica żółciowa u naczelnych

W badaniach na małpach zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Efekt ten wystąpił po wielokrotnym podawaniu doustnym dawek od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę. Podczas badania średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była:

• 1-3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• 16-81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc

⁶.

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci u człowieka podczas stosowania najwyższej zalecanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro⁷.

Badania toksykologiczne u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie stwierdzono żadnych dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój⁸.

Badania genotoksyczności

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują jednoznacznie, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych⁹.

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności¹⁰. Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwe działanie teratogenne

Efekty te wystąpiły u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹¹.

Dodatkowo stwierdzono toksyczny wpływ na samice ciężarne, który obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój¹².

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całość danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Należy podkreślić, że istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję u ludzi, co sugeruje ograniczone ryzyko wystąpienia podobnych efektów w praktyce klinicznej. Brak działania genotoksycznego oraz brak wpływu na płodność stanowią ważne aspekty profilu bezpieczeństwa leku Tractiva¹³.