Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowany jako inny lek przeciwpsychotyczny, kod ATC: N05AX12. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania, który warunkuje jej skuteczność kliniczną w różnych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania i powinowactwo receptorowe

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I przypisuje się jego unikalnemu profilowi farmakologicznemu. Substancja ta działa jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D₂ i serotoninowych 5HT₁ₐ oraz jako antagonista receptorów serotoninowych 5HT₂ₐ. Ten profil farmakologiczny potwierdzono w badaniach na zwierzęcych modelach, gdzie arypiprazol wykazał właściwości antagonistyczne w modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się:

• Silnym powinowactwem do receptorów dopaminowych D₂ i D₃
• Silnym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT₁ₐ i 5HT₂ₐ
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów dopaminowych D₄
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT₂c i 5HT₇
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów adrenergicznych alfa-1
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów histaminowych H₁
• Umiarkowanym powinowactwem do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny

Warto zaznaczyć, że substancja ta nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ten zróżnicowany profil receptorowy pozwala wyjaśnić zarówno terapeutyczne działanie leku, jak i niektóre jego właściwości kliniczne wykraczające poza podstawowy efekt przeciwpsychotyczny.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej potwierdziły, że u osób zdrowych arypiprazol podawany w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligand receptora D₂/D₃) w jądrze ogoniastym i skorupie. Efekt ten stanowi bezpośredni dowód na oddziaływanie leku z układem dopaminergicznym w warunkach in vivo.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W trzech krótkoterminowych badaniach z kontrolą placebo, trwających od 4 do 6 tygodni, obejmujących 1228 dorosłych chorych na schizofrenię wykazujących objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol powodował istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁵

W badaniach oceniających długoterminową skuteczność leku wykazano, że arypiprazol jest efektywny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazali wstępną dobrą reakcję terapeutyczną. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Jednak istotnie większa liczba pacjentów ukończyła badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu do haloperydolu (30%). Dodatkowe analizy przeprowadzone w oparciu o drugorzędowe punkty końcowe, w tym skalę PANSS i skalę oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią arypiprazol wykazał znacznie większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby. Częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie leczonej arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza długotrwałą skuteczność leku w zapobieganiu zaostrzeniom choroby.⁷

Wpływ na masę ciała

Ważnym aspektem profilu bezpieczeństwa arypiprazolu jest jego korzystny wpływ na parametry metaboliczne, w tym na masę ciała. W 26-tygodniowym podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą olanzapinę, obejmującym 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, wykazano istotnie mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. U znacząco mniejszej liczby pacjentów leczonych arypiprazolem (13% analizowanych przypadków) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33% analizowanych przypadków) stwierdzono przyrost masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowych.⁸

Profil lipidowy

Zbiorcza analiza danych dotyczących stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach lipidowych, takich jak cholesterol całkowity, triglicerydy, cholesterol frakcji HDL i cholesterol frakcji LDL. Jest to ważna obserwacja w kontekście stosowania leków przeciwpsychotycznych, które mogą niekorzystnie wpływać na profil metaboliczny pacjentów.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Arypiprazol wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na stężenie prolaktyny. W obszernej analizie obejmującej wszystkie badania z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n = 28 242) wykazano, że:

• Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z placebo (0,2%)
• Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego zjawiska – 34 dni
• Częstość hipoprolaktynemii (obniżonego stężenia prolaktyny) była nieznacznie wyższa w grupie arypiprazolu (0,4%) niż w grupie placebo (0,02%)
• W przypadku hipoprolaktynemii mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni

Te dane wskazują, że arypiprazol nie wywołuje znaczących zaburzeń wydzielania prolaktyny, co może przekładać się na mniejsze ryzyko związanych z hiperprolaktynemią działań niepożądanych (zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, zaburzenia libido).¹⁰

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. W dwóch 3-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo, ze zmienną dawką, u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te objęły pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy i bez takiego przebiegu choroby.¹¹

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, ze stałą dawką w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo, co może wskazywać na istotność indywidualnego dostosowania dawki u pacjentów z epizodami maniakalnymi.¹²

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo i aktywnym komparatorem u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, arypiprazol wykazał skuteczność większą niż placebo w 3. tygodniu, a efekt terapeutyczny w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował redukcję objawów maniakalnych u podobnej liczby pacjentów jak lit lub haloperydol, co świadczy o utrzymującej się skuteczności leku.¹³

Skuteczność terapii skojarzonej w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu jako leku dodanego do dotychczasowej terapii stabilizatorami nastroju również została potwierdzona. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie, dodanie arypiprazolu zwiększało skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁴

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym do 74 tygodni, u pacjentów z epizodami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem w fazie stabilizacji, lek ten wykazał wyższą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie zaobserwowano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁵

52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dostarczyło dodatkowych dowodów na skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu z litem lub walproinianem. U pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (ocenianą w skalach Y-MRS i MADRS) podczas 12-tygodniowego stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z wcześniej stosowanym stabilizatorem nastroju, kontynuacja leczenia skojarzonego wykazała przewagę nad monoterapią stabilizatorem nastroju w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54, zmniejszenie ryzyka o 46%) i nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35, zmniejszenie ryzyka o 65%). Nie wykazano jednak przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶

Skuteczność terapii skojarzonej została dodatkowo potwierdzona w analizie drugorzędowego punktu końcowego, jakim była skala ogólnego wrażenia klinicznego dla choroby afektywnej dwubiegunowej (CGI-BP), w szczególności w ocenie nasilenia manii. W tym badaniu pacjenci byli najpierw przydzielani do otwartej fazy z monoterapią litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie byli stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni przy użyciu kombinacji arypiprazolu i wcześniej stosowanego stabilizatora nastroju, po czym w fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy terapeutyczne: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.¹⁷

Analiza krzywych Kaplana-Meiera wykazała, że częstość nawrotów w przypadku terapii skojarzonej wynosiła:

• Arypiprazol + lit: 16% nawrotów
• Arypiprazol + walproinian: 18% nawrotów
• Placebo + lit: 45% nawrotów
• Placebo + walproinian: 19% nawrotów

Powyższe dane wskazują na szczególną skuteczność kombinacji arypiprazolu z litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁸

Zastosowanie arypiprazolu u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. Długoterminowa analiza podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiących 74% włączonej populacji) wykazała utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas 26-tygodniowej otwartej kontynuacji badania.¹⁹

W długoterminowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie znamienną różnicę w częstości nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Szacunkowy współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879). Analiza w podgrupach wiekowych wykazała:

• Dla pacjentów w wieku 13-14 lat: HR=0,495, ale z małą liczebnością grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12) i szerokim przedziałem ufności (0,151-1,628), co uniemożliwiło jednoznaczne wnioski
• Dla pacjentów w wieku 15-17 lat: HR=0,454 z przedziałem ufności 0,242-0,879, co potwierdziło skuteczność leku w tej grupie wiekowej

Powyższe wyniki wskazują na skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży, szczególnie w grupie wiekowej 15-17 lat.²⁰

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 296 pacjentów w wieku 10-17 lat, spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez nich, z wyjściowym wynikiem ≥20 w skali manii Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, u 139 osób współistniało ADHD.²¹

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego w skali Y-MRS od wartości wyjściowej do pomiarów w 4. i 12. tygodniu leczenia. Dodatkowe analizy wykazały, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu tym nie określono skuteczności leku w zapobieganiu nawrotom.²²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia arypiprazolem w dawce 30 mg były:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie arypiprazolu, w porównaniu do 0,98 kg w grupie placebo, co wskazuje na konieczność monitorowania masy ciała u pacjentów pediatrycznych podczas terapii.²³

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat z drażliwością związaną z zaburzeniami autystycznymi w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie zwiększano o 5 mg/dobę co tydzień aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.²⁴

Arypiprazol wykazał statystycznie istotną większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ostatecznie ustalone.²⁵

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W analizie zbiorczej badań, częstość występowania małego stężenia prolaktyny była następująca:

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu, co wskazuje na umiarkowany wpływ leku na masę ciała w tej populacji pacjentów.²⁶

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniach stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (dawki 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, co daje współczynnik ryzyka nawrotu 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).²⁷

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) zaobserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami występującymi u 6,5% badanych.²⁸

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), w którym stosowano stałe dawki zależne od masy ciała w zakresie 5-20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7-17 lat i uzyskali średni wynik 30 w łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Wykazano większą poprawę w grupie arypiprazolu w porównaniu do placebo, mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS od wartości początkowej do wyniku w 8. tygodniu:
   • Grupa małej dawki (5 mg lub 10 mg): poprawa o 13,35 punktów
   • Grupa dużej dawki (10 mg lub 20 mg): poprawa o 16,94 punktów
   • Grupa placebo: poprawa o 7,09 punktów
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo przeprowadzone w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29), w którym stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci w wieku 6-18 lat uzyskali średni wynik 29 w skali TTS-YGTSS na początku badania. Wykazano poprawę o 14,97 punktów w grupie arypiprazolu w porównaniu do 9,62 punktów w grupie placebo.

Należy jednak podkreślić, że w obu badaniach nie określono jednoznacznie klinicznego znaczenia tych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę istotny wpływ efektu placebo oraz niejasne oddziaływanie leczenia na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Ponadto, brakuje długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej jednostce chorobowej o zmiennym przebiegu.²⁹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁰