Właściwości farmakokinetyczne leku Torvacard

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, substancji czynnej leku Torvacard 80 mg, obejmują procesy jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na odpowiednie grupy danych.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost wchłaniania w zależności od wielkości przyjętej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny podawanej w tabletkach powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tego samego leku. Całkowita biodostępność substancji czynnej jest jednak stosunkowo niska – wynosi około 12%. Również ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA kształtuje się na poziomie około 30%.³

Niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych mechanizmów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego (żołądka i jelit) przed przedostaniem się do krążenia systemowego oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczący stopień dystrybucji leku w tkankach. Atorwastatyna wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w ≥98%, co może mieć istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami o podobnym profilu wiązania.⁵

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest biotransformacja z udziałem enzymu cytochromu P450 3A4. W wyniku tego procesu powstają orto- i para-hydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przemianom, głównie na drodze glukuronidacji.⁶

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że jej orto- i parahydroksylowe metabolity zachowują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. Badania in vitro wykazały, że zdolność tych metabolitów do hamowania reduktazy HMG-CoA jest równoważna z działaniem samej atorwastatyny. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, stwierdzanej w krążeniu, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w innych tkankach. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią. Co istotne, atorwastatyna nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie ludzkim wynosi około 14 godzin. Jednakże okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności i działania aktywnych metabolitów leku.⁹

W procesach transportu atorwastatyny uczestniczą specyficzne białka transportujące. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluксowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy tego leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność terapeutyczna leku wyrażona jako zdolność do zmniejszania stężenia lipidów jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹¹

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny u dzieci oceniano w 8-tygodniowym badaniu otwartym, które obejmowało dwie grupy wiekowe:

• dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• dzieci w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

Wszyscy uczestnicy badania mieli heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l. W zależności od stadium dojrzałości wg skali Tannera, pacjentom podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę.¹²

Analiza populacyjna farmakokinetyczna wykazała, że masa ciała była jedynym istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny w badanej grupie. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był zbliżony do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne). We wszystkich badanych grupach dawkowych obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C i TC zarówno dla atorwastatyny, jak i jej metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Różnice płciowe

Płeć ma wpływ na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. U kobiet obserwuje się wyższe maksymalne stężenie leku (Cmax) – około 20% większe niż u mężczyzn. Jednocześnie, paradoksalnie, pole pod krzywą stężenia (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ skuteczność atorwastatyny w redukcji stężenia lipidów jest porównywalna u przedstawicieli obu płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Zarówno stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu, jak i skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stadium Child-Pugh B obserwuje się znaczący wzrost stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia (AUC) około 11-krotnie większe w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁶

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm SLOC1B1 ma istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. Transporter OATP1B1 uczestniczy w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.¹⁷

Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (wariant SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami nieposiadającymi tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może wystąpić również genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku nie został w pełni poznany.¹⁸