Właściwości farmakodynamiczne leku

Atorwastatyna, składnik aktywny leku Torvacard, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to lek stosowany do modyfikacji stężenia lipidów w osoczu krwi, wykazujący selektywne, kompetycyjne działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA – kluczowy enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu¹.

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), powstające z VLDL, są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL².

Działanie atorwastatyny na profil lipidowy polega na:

• Zmniejszeniu stężenia cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA i biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększaniu liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszeniu wytwarzania LDL oraz ilości cząsteczek LDL⁵
• Nasilonym i utrzymującym się wzroście aktywności receptora LDL oraz korzystnych zmianach jakościowych krążących cząsteczek LDL⁶

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach klinicznych nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• Całkowitego cholesterolu o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• Apolipoproteiny B o 34-50%
• Triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1⁷.

Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną⁸.

Skuteczność w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów we krwi⁹. W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, przeprowadzonym u 89 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zaobserwowano średnią procentową redukcję stężenia LDL-C wynoszącą około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę¹⁰.

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Ocenę przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii¹¹.

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249), przy czym różnica ta była statystycznie znamienna (p=0,02)¹².

Atorwastatyna istotnie wpłynęła na profil lipidowy w porównaniu z prawastatyną:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) w grupie atorwastatyny, w porównaniu do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) w grupie prawastatyny (p<0,0001)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p13
• Zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p14
• Zmniejszenie średniego stężenia triglicerydów o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p15
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p16
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie)¹⁷

Dodatkowo w grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p18.

Należy zaznaczyć, że powyższe wyniki uzyskano po dawce 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne¹⁹.

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

W badaniu MIRACL oceniono stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni²⁰.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Obserwowano redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048)²¹. Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Żaden z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnął znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%)²².

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby²³.

W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem dotyczącym zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad dotyczący występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>24}.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137)²⁵.

Wyniki badania ASCOT-LLA dotyczące redukcji ryzyka przedstawiono w poniższej tabeli:

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51)²⁶.

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na małą częstość incydentów w podgrupie kobiet²⁷.

Stwierdzono również znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]²⁸.

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem dotyczącym chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl)²⁹.

U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat³⁰.

Wyniki badania CARDS dotyczące redukcji ryzyka przedstawiono w poniższej tabeli:

* Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592)³¹.

Badanie SPARCL u pacjentów po przebytym udarze mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie³².

Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku³³.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR: 0,85; 95% CI: 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo³⁴. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo³⁵.

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do:

• Zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)³⁶
• Zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo³⁷

Szczególne ryzyko udaru krwotocznego stwierdzono w określonych podgrupach:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy podobnym ryzyku udaru niedokrwiennego w obu grupach (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82)³⁸
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), natomiast stwierdzono obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)³⁹

Wskaźniki umieralności w podgrupach wynosiły:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo⁴⁰
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo⁴¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kilka badań klinicznych dotyczących zastosowania atorwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią:

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat (badanie 8-tygodniowe)

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l⁴².

Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera⁴³

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła:

• Kohorta A: 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia
• Kohorta B: 10 mg na dobę w postaci tabletki⁴⁴

Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 45.

Wyniki badania pokazały, że:

• Już w tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B⁴⁶
• U pacjentów otrzymujących dawkę podwójną obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki⁴⁷
• Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od stosowanej dawki⁴⁸
• W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania⁴⁹

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-15 lat (badanie 3-letnie)

W drugim otwartym, jednoramiennym badaniu wzięło udział 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH), w wieku od 6 do 15 lat, którym podawano atorwastatynę przez okres do trzech lat⁵⁰. Włączenie do badania wymagało potwierdzonej HeFH oraz początkowego stężenia LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl)⁵¹.

W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium 1 rozwoju w skali Tannera (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat). Dawkowanie atorwastatyny było następujące:

• Dzieci w wieku poniżej 10 lat: dawka początkowa 5 mg (tabletka do żucia) raz na dobę
• Dzieci w wieku 10 lat i starsze: dawka początkowa 10 mg raz na dobę⁵²

U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka wyniosła:

• Dzieci w wieku od 6 do 9 lat: 19,6 mg
• Dzieci w wieku 10 lat i starsze: 23,9 mg<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 53

Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wyniosła 6,12 (±1,26) mmol/l, co odpowiadało około 233 (±48) mg/dl⁵⁴.

Dane wykazały brak wpływu produktu leczniczego na jakiekolwiek parametry wzrostu i rozwoju (takie jak wzrost, masa ciała, BMI, stadia rozwoju w skali Tannera) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących atorwastatynę w ciągu 3 lat badania⁵⁵.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat (badanie z podwójnie ślepą próbą)

W badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią⁵⁶.

Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę⁵⁷. Schemat dawkowania był następujący:

• Pierwsze 4 tygodnie: dawka 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>58}

Podczas trwającej 26 tygodni fazy badania z podwójnie ślepą próbą atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu⁵⁹. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo⁶⁰.

Badania dodatkowe porównawcze i w ciężkiej hipercholesterolemii

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31)<sup data-drug="Torvacard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p61.

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%⁶².

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych⁶³.

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku:

• Od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii
• Od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych⁶⁴