Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Topiramate Neuraxpharm

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topiramatu obejmują szereg badań toksykologicznych, teratogenności, mutagenności oraz wpływu na rozród i rozwój u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.

Wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych oceniających wpływ topiramatu na rozród nie zaobserwowano działania toksycznego na płodność samców i samic szczurów przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę, pomimo obserwowanej toksyczności u organizmów rodzicielskich (matek i ojców) przy dawkach już od 8 mg/kg masy ciała na dobę. ¹

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat wykazuje działanie teratogenne u wszystkich badanych gatunków zwierząt, w tym u myszy, szczurów i królików. ² Wpływ ten obserwowano przy różnych dawkach, a efekty były zależne od gatunku i dawki.

Badania na myszach

U myszy topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu. Efekty te występowały równocześnie z działaniem toksycznym na organizm matki. Co istotne, całkowita liczba wad wrodzonych u płodów myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę. ³

Badania na szczurach

U szczurów obserwowano toksyczność zależną od dawki, zarówno u matki, jak i u zarodka/płodu. Efekty te obejmowały zmniejszoną masę ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu przy dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne, które manifestowało się jako deformacje palców i kończyn. ⁴

Badania na królikach

W przypadku królików wykazano zależność między dawką a toksycznością u matek, obserwowaną już od najniższej badanej dawki 10 mg/kg masy ciała na dobę. Stwierdzono również toksyczność u płodu/zarodka, która przejawiała się zwiększoną śmiertelnością przy dawkach już od 35 mg/kg masy ciała na dobę. Efekt teratogenny, manifestujący się jako deformacje żeber i kręgosłupa, obserwowano przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę. ⁵

Porównanie do inhibitorów anhydrazy węglowej

Warto zauważyć, że działanie teratogenne obserwowane u szczurów i królików było podobne do efektów występujących u ludzi po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. W przypadku ludzkim efektom tym nie towarzyszą jednak deformacje płodu. ⁶

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania wykazały również wpływ topiramatu na rozwój potomstwa. Obserwowano zmniejszoną wagę urodzeniową oraz obniżony przyrost masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała topiramat w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową. ⁷

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ topiramatu na młode organizmy. Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas faz rozwoju odpowiadających okresowi niemowlęcemu, dzieciństwu i dojrzewaniu, wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników. Obserwowano:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem przyrostu masy ciała
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych

Co istotne, nie wykazano znaczącego wpływu leku na następujące parametry: ⁸

• Wzrost kości długich (goleń)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne zaprzestanie karmienia
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (w tym wpływ na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację)
• Krycie
• Płodność
• Parametry histerotomii

Potencjał genotoksyczny

W kompleksowych badaniach mutagenności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego. ⁹

Analiza bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne wskazują na szereg potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem topiramatu, szczególnie w okresie ciąży. Wykazane działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt, zależne od dawki efekty toksyczne u matek i płodów, a także wpływ na rozwój postnatalny potomstwa są istotnymi sygnałami, które należy uwzględnić przy ocenie bezpieczeństwa klinicznego leku. Brak potencjału genotoksycznego jest jednak pozytywnym aspektem profilu bezpieczeństwa topiramatu.

Warto podkreślić, że obserwowane działanie teratogenne było podobne do efektów wywołanych przez inhibitory anhydrazy węglanowej, co może świadczyć o wspólnym mechanizmie działania niepożądanego. Fakt, że topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów, sugeruje możliwość podobnego efektu u ludzi, co należy brać pod uwagę przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży. ¹⁰