Właściwości farmakokinetyczne
Topiramate Neuraxpharm 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat Neuraxpharm charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wyróżnia go spośród innych leków przeciwpadaczkowych. Lek wykazuje długi osoczowy okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie aktywnych metabolitów. Topiramat nie wykazuje silnych właściwości indukujących enzymy metabolizujące, co ma znaczenie w kontekście interakcji lekowych. Warto podkreślić, że tabletki powlekane i kapsułki twarde topiramatu są równoważne biologicznie.¹

Lek może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu, co zwiększa wygodę i elastyczność terapii. W praktyce klinicznej nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu, gdyż badania nie wykazały istotnej zależności między stężeniem leku w osoczu a skutecznością terapeutyczną czy częstością występowania działań niepożądanych.²

Wchłanianie topiramatu

Topiramat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 1,5 μg/ml, a czas potrzebny do osiągnięcia tego stężenia (tmax) wynosi od 2 do 3 godzin. Badania z użyciem topiramatu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu dawki 100 mg wynosi co najmniej 81%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wywiera znaczącego wpływu na biodostępność topiramatu.³

Dystrybucja topiramatu

Topiramat charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, który mieści się w zakresie od 13% do 17%. Zaobserwowano obecność słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniu leku w osoczu przekraczającym 4 μg/ml w warunkach in vitro. Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do podanej dawki – średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg.⁴

Istotną cechą dystrybucji topiramatu jest jej zależność od płci. U kobiet objętość dystrybucji jest około 50% mniejsza w porównaniu z mężczyznami, co wynika z większej procentowej zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet. Różnica ta jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania w zależności od płci.⁵

Biotransformacja (metabolizm)

Topiramat nie podlega intensywnemu metabolizmowi u zdrowych ochotników – tylko około 20% podanej dawki ulega biotransformacji. Sytuacja zmienia się u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące, gdzie metabolizmowi może ulegać nawet do 50% podanej dawki topiramatu.⁶

W badaniach zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy z tych metabolitów występuje w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego izotopem 14C. Przeprowadzone badania nad dwoma metabolitami o strukturze bardzo podobnej do topiramatu wykazały, że wykazują one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują takiego działania w ogóle.⁷

Eliminacja topiramatu

Topiramat i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, co stanowi przynajmniej 81% podanej dawki. Badania z wykorzystaniem topiramatu znakowanego izotopem 14C wykazały, że około 66% dawki jest wydalone w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni. Przy stosowaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosi odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min.⁸

Istnieją dowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach. Jednoczesne stosowanie topiramatu i probenecydu u tych zwierząt prowadziło do zwiększenia nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.⁹

Liniowa farmakokinetyka

Topiramat cechuje się niewielkimi międzyosobniczymi różnicami w stężeniu w osoczu, co przekłada się na dobrze przewidywalne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetyka topiramatu ma charakter liniowy. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że po podaniu doustnym dawek jednorazowych od 100 do 400 mg, klirens nerkowy pozostawał stały, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększało się wprost proporcjonalnie do zastosowanej dawki.¹⁰

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwany jest po 4 do 8 dniach stosowania leku. Po wielokrotnym doustnym podawaniu dawki 100 mg topiramatu dwa razy na dobę zdrowym ochotnikom, średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) osiąga 6,76 μg/ml. Średni osoczowy okres półtrwania po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę wynosi około 21 godzin.¹¹

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę z fenytoiną lub karbamazepiną, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do modyfikacji dawkowania w przypadku terapii skojarzonej.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W rezultacie, po podaniu określonej dawki, stężenie topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe u tych pacjentów w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowo, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.¹³

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.¹⁴

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Należy jednak pamiętać, że wydłużony czas trwania hemodializy może prowadzić do zmniejszenia stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. W związku z tym może być konieczne podanie dodatkowej dawki topiramatu, aby zapobiec szybkim spadkom stężenia leku w osoczu podczas hemodializy. Przy dostosowywaniu dawki należy brać pod uwagę następujące czynniki:

1. Czas trwania dializy
2. Szybkość klirensu systemu dializacyjnego
3. Rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie

¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego topiramatu o około 26%. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, uwzględniając potencjalne ryzyko zwiększonego narażenia na lek.¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie u pacjentów w podeszłym wieku, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek. Oznacza to, że u pacjentów geriatrycznych bez współistniejących zaburzeń czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, charakteryzuje się liniowością. Klirens leku pozostaje niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki.¹⁸

Istotną różnicą w porównaniu z populacją dorosłych jest fakt, że u dzieci klirens topiramatu jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. W konsekwencji, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w przeliczeniu na mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Ta różnica w farmakokinetyce może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania u pacjentów pediatrycznych.¹⁹

Podobnie jak u dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym. Należy więc uwzględnić potencjalne interakcje lekowe przy stosowaniu terapii skojarzonej u dzieci.²⁰

Parametry farmakokinetyczne topiramatu