Właściwości farmakodynamiczne
Topiramate Neuraxpharm 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX11), jest również stosowany jako lek przeciwmigrenowy. Pod względem chemicznym sklasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Choć dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego oraz przeciwmigrenowego topiramatu nie jest w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne i biochemiczne na hodowlach tkankowych neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy kluczowe właściwości, które mogą warunkować jego działanie przeciwpadaczkowe.¹

Główne mechanizmy działania

Działanie farmakodynamiczne topiramatu opiera się na kilku mechanizmach:

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – topiramat blokuje w sposób czasowo zależny potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów, co wskazuje na jego zdolność do hamowania zależnych od napięcia kanałów sodowych.²
• Modulacja receptorów GABA – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Mechanizm ten wskazuje na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie topiramatu nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), a lek nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABAA.³
• Modulacja receptorów glutaminianergicznych – topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie 1-200 μM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się w zakresie stężeń 1-10 μM.⁴
• Inhibicja anhydrazy węglanowej – topiramat działa jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak jest znacznie słabszym inhibitorem niż acetazolamid. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego mechanizmu odpowiedzialnego za przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.⁵

Badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych topiramat wykazywał silne działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach padaczki u gryzoni. Skuteczność udokumentowano w następujących modelach doświadczalnych:⁶

• Drgawki wywołane przez maksymalny wstrząs elektryczny u szczurów i myszy
• Modele spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• Modele napadów podobnych do napadów absence
• Drgawki toniczne i kloniczne wywołane pobudzeniem ciała migdałowatego
• Drgawki wywołane ogólnym niedotlenieniem

Natomiast topiramat wykazywał jedynie ograniczoną skuteczność w blokowaniu drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może wykazywać różne typy interakcji farmakodynamicznych:⁸

Warto zaznaczyć, że w ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Ponadto nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi, co jest istotną zaletą w długotrwałej terapii przeciwpadaczkowej.⁹

Skuteczność w napadach typu absence

W przypadku napadów typu absence przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku 4-11 lat. Badania te (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001) obejmowały odpowiednio 5 i 12 dzieci, jednak zostały przedwcześnie przerwane ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły:¹⁰

• W badaniu TOPAMAT-ABS-001: do około 12 mg/kg
• W badaniu CAPSS-326: maksymalnie 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę

Należy podkreślić, że badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów pozwalających na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami typu absence.¹¹