Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat, sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX11). Choć dokładny mechanizm działania topiramatu w leczeniu padaczki i profilaktyce migreny nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne i biochemiczne w hodowli neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy kluczowe właściwości, które mogą odpowiadać za jego efekt przeciwpadaczkowy.¹

Mechanizmy działania na poziomie molekularnym

Topiramat wykazuje złożony mechanizm działania, wpływając na kilka układów neuroprzekaźnikowych oraz kanałów jonowych:

• Blokowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia – topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny, co sugeruje jego wpływ na kanały sodowe zależne od napięcia.²
• Modulacja receptorów GABA – lek zwiększa częstość, z jaką kwas γ-amino masłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Wskazuje to na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), a topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABAA.³
• Modulacja receptorów glutaminianowych – topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kainowego/AMPA (kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego), bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Ta aktywność jest zależna od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, z minimalną aktywnością obserwowaną przy stężeniach 1-10 µM.⁴
• Inhibicja anhydrazy węglanowej – topiramat działa jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak o znacznie słabszym działaniu niż acetazolamid. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego składnika aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁵

Efekty przeciwdrgawkowe w badaniach przedklinicznych

W modelach zwierzęcych topiramat wykazywał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Obserwacje te obejmowały:⁶

• Działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny
• Skuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • W przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • W napadach podobnych do napadów absence
  • W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych ogólnym niedotlenieniem
• Jedynie nieznaczne blokowanie drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol (antagonistę receptora GABAA)

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Badania na modelach zwierzęcych wykazały interesujące interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:⁷

• Działanie synergistyczne przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne w skojarzeniu z fenytoiną

Warto podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a działaniem klinicznym. Istotną z punktu widzenia klinicznego informacją jest również brak rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.⁸

Badania kliniczne dotyczące skuteczności

Skuteczność w napadach typu absence

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania dotyczące skuteczności topiramatu w napadach typu absence u dzieci w wieku 4-11 lat:⁹

Badania te zostały przedwcześnie przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie i nie dostarczyły wystarczających dowodów pozwalających na sformułowanie wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa topiramatu u dzieci z napadami typu absence.¹⁰

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie porównujące wpływ topiramatu (28 pacjentów) i lewetyracetamu na wzrost, rozwój i mineralizację kości u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Całkowita liczba pacjentów objętych badaniem wynosiła 63.¹¹

Wyniki badania wykazały:¹²

• Stały wzrost w obu badanych grupach
• Statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych w grupie topiramatu w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję zaobserwowano także w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, ale nie była ona statystycznie istotna
• Zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie ani nie ograniczały leczenia

Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki badania.¹³