Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania topiramatu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa topiramatu obejmują szereg aspektów, w tym ocenę wpływu na rozród, potencjał teratogenny, wpływ na rozwój potomstwa oraz ocenę potencjału genotoksycznego. Dane te stanowią ważną podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi, szczególnie w kontekście specjalnych grup pacjentów, takich jak kobiety w ciąży.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach oceniających wpływ topiramatu na rozród zaobserwowano, że pomimo wystąpienia objawów toksyczności u zwierząt rodzicielskich (zarówno samic jak i samców) po podaniu dawki już od 8 mg/kg masy ciała na dobę, topiramat nie wykazywał toksycznego działania na płodność samców i samic szczurów nawet przy dawkach sięgających 100 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał teratogenny

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat działa teratogennie u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki). Efekty teratogenne były zależne od gatunku i dawki leku:³

Badania na myszach

U myszy podawanie topiramatu w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało zmniejszeniem masy płodu oraz hamowaniem procesu kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu objawów toksyczności u matki. Istotne jest, że całkowita liczba wad wrodzonych u płodów wzrosła we wszystkich badanych grupach otrzymujących topiramat, nawet przy niższych dawkach (20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę).⁴

Badania na szczurach

U szczurów zaobserwowano dawkozależną toksyczność zarówno u matki, jak i u zarodka/płodu. Działania niepożądane obejmowały zmniejszenie masy ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu przy dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo efekt teratogenny, głównie w postaci deformacji palców i kończyn.⁵

Badania na królikach

W przypadku królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, która pojawiała się już przy dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka, manifestującą się głównie przez zwiększoną śmiertelność. Po podaniu wyższych dawek (120 mg/kg masy ciała na dobę) stwierdzono wyraźny efekt teratogenny w postaci deformacji żeber i kręgosłupa.⁶

Warto podkreślić, że zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do efektów wywoływanych przez inhibitory anhydrazy węglanowej. Istotne jest jednak, że w przypadku stosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej u ludzi nie stwierdzono występowania deformacji płodu.⁷

Wpływ na rozwój postnatalny

Wpływ topiramatu na rozwój postnatalny obserwowano poprzez zmniejszenie masy urodzeniowej oraz zmniejszony przyrost masy ciała u młodych zwierząt karmionych mlekiem matki, która otrzymywała lek w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Badania wykazały również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.⁸

Wpływ na rozwijające się organizmy

Badania na młodych, rozwijających się szczurach wykazały, że topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (obejmującego okresy odpowiadające ludzkiemu niemowlęctwu, dzieciństwu i dojrzewaniu) powodował podobne efekty toksyczne jak u dorosłych osobników. Obserwowano:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów powiązane z zahamowaniem przyrostu masy ciała
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych

Co ważne, nie wykazano istotnego wpływu topiramatu na następujące parametry:⁹

• Wzrost kości długich (kości piszczelowej)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na pamięć i procesy uczenia się)
• Krycie i płodność
• Parametry histerotomii

Potencjał genotoksyczny

Topiramat został poddany kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego w serii badań in vitro i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano, aby substancja posiadała właściwości mutagenne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego.¹⁰

Podsumowanie wyników badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące topiramatu wskazują na jego potencjalne działanie teratogenne w modelach zwierzęcych, przy czym efekt ten jest zależny od gatunku i dawki. Należy podkreślić, że działanie teratogenne obserwowane w badaniach na zwierzętach jest podobne do efektów wywoływanych przez inhibitory anhydrazy węglanowej, które nie powodują deformacji płodu u ludzi. W badaniach nie wykazano negatywnego wpływu topiramatu na płodność, natomiast stwierdzono jego wpływ na masę urodzeniową i przyrost masy ciała potomstwa. Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na rozwój układu kostnego, nerwowego i reprodukcyjnego młodych osobników. Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest brak potencjału genotoksycznego topiramatu potwierdzony w licznych badaniach.¹¹