Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Topiramat wchodzi w różnorodne interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP), co ma istotne znaczenie kliniczne podczas terapii skojarzonej. Mechanizmy tych interakcji są złożone i obejmują zarówno wpływ na parametry farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne poszczególnych leków.¹

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat zasadniczo nie wpływa na stężenia w osoczu większości leków przeciwpadaczkowych podawanych jednocześnie. Dotyczy to fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu i prymidonu, gdy są stosowane w terapii skojarzonej z topiramatem.²

Istotną interakcję odnotowano w przypadku fenytoiny, gdzie u niektórych pacjentów dodanie topiramatu do terapii fenytoiną może sporadycznie powodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. To zjawisko może wynikać z hamowania aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu CYP2C19. Monitorowanie stężenia fenytoiny jest zalecane u pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i topiramatem, zwłaszcza gdy występują objawy toksyczności.³

W przypadku lamotryginy, badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą (w dawkach 100-400 mg/dobę) nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym. Również stężenie topiramatu pozostaje niezmienione podczas odstawiania lamotryginy.⁴

Należy pamiętać, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, co może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).⁵

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki preparatu Topamax. Wprowadzanie zmian w dawkowaniu powinno być prowadzone stopniowo, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta.⁶

Z kolei jednoczesne podawanie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, co oznacza, że w tym przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Topamax.⁷

Zestawienie interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi

⁸

Interakcje z innymi lekami

Interakcje z lekami nasercowymi

Digoksyna: W badaniu z użyciem pojedynczej dawki zaobserwowano, że topiramat powoduje zmniejszenie pola pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) o 12%. Choć kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało w pełni ustalone, u pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia produkt Topamax, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.⁹

Propranolol: Jednoczesne stosowanie topiramatu z propranololem powoduje zwiększenie stężenia 4-hydroksypropranololu o 17% (Cmax) przy dawce topiramatu 50 mg co 12 godzin. Ponadto, sam propranolol w dawkach 40 i 80 mg co 12 godzin prowadzi do zwiększenia wartości Cmax topiramatu o 9-16% oraz AUC o 9-17%.¹⁰

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi i przeciwpsychotycznymi

Amitryptylina: Topiramat powoduje 20% zwiększenie wartości Cmax i AUC dla metabolitu nortryptyliny.¹¹

Wenlafaksyna: Nie odnotowano istotnego wpływu topiramatu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny.¹²

Rysperydon: Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w zwiększanych dawkach (100, 250 i 400 mg/dobę) z rysperydonem (1-6 mg/dobę) stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33% odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg topiramatu na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem a leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie.¹³

Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem częściej zgłaszano działania niepożądane (90% vs 54%), w tym senność (27% vs 12%), zaburzenia czucia (22% vs 0%) oraz nudności (18% vs 9%).¹⁴

Haloperydol: Topiramat powoduje 31% zwiększenie wartości AUC haloperydolu, natomiast nie wpływa na obniżenie ilości jego metabolitów.¹⁵

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina: Jednoczesne stosowanie topiramatu z metforminą prowadzi do zwiększenia średniego maksymalnego stężenia (Cmax) metforminy o 18% oraz zwiększenia wartości AUC o 25%. Klirens metforminy zmniejsza się o 20%. Jednocześnie po doustnym podaniu topiramatu razem z metforminą, klirens topiramatu ulega zmniejszeniu.¹⁶

U pacjentów leczonych metforminą należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy, gdy produkt Topamax jest dodawany lub wycofywany z terapii.¹⁷

Pioglitazon: Topiramat powoduje zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUC dla pioglitazonu, bez istotnych zmian wartości Cmax. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax i AUC aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax i AUC aktywnego ketometabolitu.¹⁸

Podczas stosowania topiramatu razem z pioglitazonem należy zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.¹⁹

Glibenklamid: Jednoczesne podawanie topiramatu (150 mg/dobę) z glibenklamidem (5 mg/dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity – 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2) – także ulega zmniejszeniu odpowiednio o 13% i 15%.²⁰

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów pod kątem odpowiedniej kontroli cukrzycy.²¹

Interakcje z lekami przeciwmigrenowymi

Sumatryptan: Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem a sumatryptanem podawanym doustnie lub podskórnie.²²

Dihydroergotamina: Zarówno przy podaniu doustnym, jak i podskórnym, nie wykazano istotnych interakcji z topiramatem.²³

Interakcje z lekami sercowo-naczyniowymi

Diltiazem: Topiramat powoduje 25% zmniejszenie wartości AUC dla diltiazemu i 18% obniżenie wartości dla jego metabolitu – deacetylodiltiazemu (DEA), nie wpływając na stężenie N-demetylodiltiazemu (DEM).²⁴

Interakcje z innymi substancjami

Pizotifen: Nie odnotowano istotnych interakcji między topiramatem a pizotifenem.²⁵

Flunaryzyna: Jednoczesne stosowanie topiramatu powoduje 20% zwiększenie wartości AUC flunaryzyny. To zwiększenie ekspozycji może być spowodowane akumulacją leku w trakcie osiągania stanu stacjonarnego.²⁶

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Topiramat może wpływać na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W badaniach farmakokinetycznych z użyciem doustnych produktów antykoncepcyjnych zawierających 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg etynyloestradiolu (EE) wykazano, że topiramat podawany jako jedyny lek przeciwpadaczkowy w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powoduje statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji na żaden z komponentów produktu antykoncepcyjnego.²⁷

Jednak w badaniu z udziałem pacjentek z padaczką, które otrzymywały także kwas walproinowy, topiramat w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę powodował istotne statystycznie zmniejszenie ekspozycji na EE (odpowiednio o 18%, 21% i 30%).²⁸

W obu badaniach topiramat nie wpływał znamiennie na ekspozycję na noretyndron (NET). Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę obserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono analogicznych zmian dla dawek od 50 do 200 mg na dobę.²⁹

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne razem z topiramatem należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji i nasilenia krwawienia międzymiesiączkowego. Pacjentki powinny zgłaszać wszelkie zmiany dotyczące krwawień. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet przy braku krwawienia międzymiesiączkowego.³⁰

Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne wraz z topiramatem zaleca się stosowanie również dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji.³¹

Interakcje z innymi istotnymi klinicznie lekami

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 18%) podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi farmakokinetyka litu przy takiej dawce topiramatu była niezmieniona, natomiast przy dawkach topiramatu do 600 mg na dobę odnotowano zwiększenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 26%).³²

W przypadku jednoczesnego stosowania litu z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.³³

Warfaryna

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu u pacjentów otrzymujących jednocześnie topiramat i warfarynę należy regularnie kontrolować parametr INR.³⁴

Produkty ziołowe

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum): Jednoczesne stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego z topiramatem powoduje zmniejszenie skuteczności topiramatu w wyniku obniżenia jego stężenia we krwi. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających tę interakcję, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych środków.³⁵

Interakcje związane z ryzykiem kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Dlatego podczas terapii topiramatem należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.³⁶

Interakcje z kwasem walproinowym

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym może prowadzić do zwiększenia stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii, nawet u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali monoterapię każdym z tych leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. Ta interakcja nie wynika z mechanizmów farmakokinetycznych.³⁷

Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano również przypadki hipotermii, definiowanej jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała poniżej 35°C. Może ona wystąpić zarówno ze współistniejącą hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane może pojawić się u pacjentów podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej.³⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu może prowadzić do nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Choć nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających tę interakcję, zaleca się unikanie równoczesnego spożywania alkoholu w trakcie terapii topiramatem.³⁹

Alkohol może potencjalizować działania niepożądane topiramatu, takie jak:

• Nasilenie zaburzeń kognitywnych i psychomotorycznych
• Zwiększenie ryzyka senności i zawrotów głowy
• Zaburzenia koordynacji ruchowej i równowagi
• Potencjalne nasilenie działania metabolicznego i odwadniającego

Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka neuropsychiatrycznych działań niepożądanych, pacjentom otrzymującym topiramat należy doradzić całkowitą abstynencję od alkoholu lub jego znaczne ograniczenie.

Tabela interakcji topiramatu