Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Tilobrastil zawierający 60 mg tikagreloru wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności w określonych sytuacjach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące niebezpieczeństw i środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas stosowania tego leku u pacjentów.¹

Ryzyko krwawień

Przed wdrożeniem leczenia tikagrelorem należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym do potencjalnych zagrożeń wynikających ze zwiększonego ryzyka krwawień. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące grupy pacjentów:²

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień – dotyczy to osób z niedawnymi urazami, po zabiegach chirurgicznych, z zaburzeniami krzepnięcia, aktywnymi lub niedawnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego, oraz pacjentów ze zwiększonym ryzykiem urazu³
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień – w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe oraz leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru⁴

Należy pamiętać, że stosowanie tikagreloru jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z:⁵

• Czynnym patologicznym krwawieniem
• Krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

W kontekście postępowania w przypadku krwawień należy mieć na uwadze, że transfuzja płytek krwi nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była klinicznie skuteczna u pacjentów z krwawieniami. Również stosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu epizodów krwawienia, ponieważ nie skraca standardowego czasu krwawienia.⁶

W przypadku wystąpienia krwawienia można rozważyć zastosowanie leczenia przeciwfibrynolitycznego (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub podanie rekombinowanego czynnika VIIa, które mogą poprawić hemostazę. Tikagrelor można ponownie zastosować po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.⁷

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci leczeni tikagrelorem powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu tego leku przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi oraz przed zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków. Badanie PLATO wykazało, że u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG):⁸

• W grupie leczonej tikagrelorem występowało więcej krwawień w porównaniu do grupy leczonej klopidogrelem, gdy lek odstawiono jeden dzień przed zabiegiem
• Liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach, gdy leczenie przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem

W przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.⁹

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem, jednak maksymalny czas terapii nie powinien przekraczać 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO).¹⁰

Należy zaznaczyć, że do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Z powodu braku odpowiednich danych klinicznych, nie zaleca się leczenia tikagrelorem dłużej niż 12 miesięcy u pacjentów z tą kombinacją czynników ryzyka.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Zastosowanie tikagreloru podlega następującym ograniczeniom w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:¹²

• Przeciwwskazanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
• Ostrożne stosowanie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne)

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Monitorowanie EKG metodą Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Szczególną ostrożność należy zachować u następujących grup pacjentów:¹³

• Pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
• Pacjenci, u których występują omdlenia związane z bradykardią

Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym podaniu tikagreloru z takimi lekami (beta-adrenolityki – 96% pacjentów, antagoniści wapnia diltiazem i werapamil – 33% pacjentów, digoksyna – 4% pacjentów).¹⁴

W badaniu PLATO zaobserwowano, że u pacjentów stosujących tikagrelor częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel wystąpiły pauzy komorowe ≥3 sekundy w ostrej fazie OZW. Zjawisko to było szczególnie widoczne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie zaobserwowano jednak niekorzystnych następstw klinicznych związanych z tym zjawiskiem.¹⁵

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków przedsionkowo-komorowych u pacjentów stosujących tikagrelor, głównie u pacjentów z OZW. Podczas oceny pacjenta należy wziąć pod uwagę niedokrwienie serca oraz jednocześnie stosowane leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu jako potencjalne czynniki przyczyniające się do tych zaburzeń.¹⁶

Duszność

U pacjentów leczonych tikagrelorem występowanie duszności jest zjawiskiem obserwowanym stosunkowo często. Charakterystyka tego objawu:¹⁷

• Duszność zazwyczaj ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego
• Często ustępuje bez konieczności przerwania leczenia

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z astmą i/lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) w wywiadzie, gdyż w tej grupie może wystąpić zwiększone bezwzględne ryzyko duszności podczas stosowania tikagreloru.¹⁸

Mechanizm powstawania duszności związanej ze stosowaniem tikagreloru nie został w pełni wyjaśniony. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub nasilą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę. W przypadku nietolerancji leczenia należy rozważyć jego przerwanie.¹⁹

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano przypadki ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychania Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia wystąpienia tego zaburzenia, należy rozważyć przeprowadzenie dokładniejszej oceny klinicznej.²⁰

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dojść do podwyższenia stężenia kreatyniny we krwi. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie został dokładnie poznany, zaleca się:²¹

• Wykonywanie badań kontrolnych czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną
• U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci w wieku ≥75 lat
• Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci stosujący leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.²²

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko w trakcie leczenia tikagrelorem zgłaszano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Choroba ta charakteryzuje się:²³

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego rozpoznania i leczenia, w tym zastosowania plazmaferezy.

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi służących do diagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT), w tym testu aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIPA). Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y₁₂ na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta.²⁴

Do prawidłowej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT niezbędne są informacje o równoczesnym leczeniu tikagrelorem. U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia związane z jednoczesnym leczeniem antykoagulantem i tikagrelorem.²⁵

Inne istotne uwagi

Na podstawie obserwacji z badania PLATO nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg), ponieważ może to wpływać na względną skuteczność tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu.^{Przedwczesne przerwanie leczenia}

Należy bezwzględnie unikać przedwczesnego przerwania leczenia produktem Tilobrastil, ponieważ może to skutkować zwiększonym ryzykiem:²⁷

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału mięśnia sercowego
• Udaru mózgu spowodowanego chorobą podstawową

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Tilobrastil zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.²⁸