Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na substancję czynną oraz jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Oba związki wykazują aktywność farmakologiczną, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście mechanizmu działania leku.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Również konwersja do głównego metabolitu AR-C124910XX zachodzi sprawnie, z medianą t_max około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) 3451 ng*h/ml. Dla aktywnego metabolitu współczynniki względem związku macierzystego wynoszą odpowiednio 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.²

U pacjentów z zawałem serca w wywiadzie farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu AR-C124910XX nie różniła się istotnie od obserwowanej w populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg mediana C_max w stanie stacjonarnym wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg parametry te były wyższe, osiągając odpowiednio 627 ng/ml dla C_max i 6255 ng*h/ml dla AUC w stanie stacjonarnym.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie posiłku wysokotłuszczowego wpływa na farmakokinetykę leku, powodując zwiększenie AUC tikagreloru o 21% przy jednoczesnym zmniejszeniu C_max czynnego metabolitu o 22%. Nie obserwowano natomiast zmian w C_max tikagreloru ani w AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłków. Warto podkreślić, że zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁴

Badania wykazały, że tikagrelor podany w formie rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, charakteryzuje się biodostępnością porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC, jak i C_max. Jednakże ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru z rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż z tabletki niepokruszonej, przy zachowaniu zasadniczo identycznego profilu stężeń w późniejszym okresie (od 2 do 48 godzin).⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co świadczy o znacznej dystrybucji tkankowej. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, przekraczającym 99,0%.^99,0%).”>6

Metabolizm

CYP3A4 stanowi główny enzym odpowiedzialny za metabolizm tikagreloru oraz powstawanie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie. Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ekspozycja ogólnoustrojowa na czynny metabolit stanowi około 30-40% całkowitej ekspozycji na tikagrelor.⁷

Wydalanie

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% zostało wydalone z kałem, a 26,5% z moczem. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe nie odgrywa znaczącej roli w eliminacji leku. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów z OZW wykazały, że u osób w wieku ≥75 lat ekspozycja na tikagrelor oraz jego czynny metabolit jest większa o około 25% (zarówno pod względem C_max, jak i AUC) w porównaniu z młodszymi pacjentami. Te różnice nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3, obejmującym pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat, podzielonych na grupy wagowe (≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg oraz >48 kg), stosowano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie dostosowano do masy ciała i wynosiło odpowiednio 15 mg, 30 mg i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmₐₓ wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>10}

Płeć

Obserwacje wskazują, że u kobiet występuje większa ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie stanowią podstawy do modyfikacji dawkowania.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na tikagrelor była o około 20% mniejsza, natomiast narażenie na czynny metabolit było o około 17% większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg, podawanego w dniu bez dializy, były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Tilobrastil" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób. Należy jednak podkreślić, że działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna korekta dawkowania. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, brakuje również szczegółowych danych na temat farmakokinetyki u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Obserwacje kliniczne wskazują, że u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Z kolei u pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.¹⁵

Szczególne różnice obserwowano w badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków, u których stwierdzono większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.¹⁶