Interakcje leku
Tilobrastil 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo funkcjonuje jako substrat glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słaby inhibitor, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cₘₐₓ i AUC aktywnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobne działanie można przewidywać w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir, dlatego ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie diltiazemu i tikagreloru powoduje zwiększenie Cₘₐₓ tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cₘₐₓ aktywnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Zaobserwowano, że codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. U większości pacjentów nie należy spodziewać się, aby ten poziom zwiększenia ekspozycji miał istotne znaczenie kliniczne.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie induktorów CYP3A może znacząco zmniejszyć ekspozycję na tikagrelor. Przykładowo, ryfampicyna obniża Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, nie wpływając na Cₘₐₓ aktywnego metabolitu, ale redukując jego AUC o 46%. Podobnego efektu można oczekiwać przy stosowaniu innych induktorów CYP3A, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może obniżyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru powoduje 2,3-krotne podwyższenie Cₘₐₓ tikagreloru i 2,8-krotne zwiększenie AUC. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cₘₐₓ maleje o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, należy zachować ostrożność.⁶

Inne interakcje

Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego aktywnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. W przypadku konieczności klinicznej, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁷

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y₁₂, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y₁₂ jest uznawane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂.⁸

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Statyny: Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cₘₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cₘₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego wymaga ostrożności. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.⁹

W przypadku atorwastatyny, jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Taki wzrost nie jest jednak uznawany za klinicznie istotny.¹⁰

Nie można wykluczyć podobnego wpływu tikagreloru na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu PLATO pacjenci leczeni tikagrelorem przyjmowali różne statyny i u 93% wszystkich uczestników badania nie zaobserwowano problemów związanych z bezpieczeństwem wynikającym ze stosowania statyn.¹¹

Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd lub alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹²

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cₘₐₓ i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor.¹³

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid, związany z izoenzymem CYP2C9.¹⁵

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy.¹⁶

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.¹⁷

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% leki beta-adrenolityczne, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).¹⁸

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi długotrwale ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących, jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.¹⁹

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²⁰

Ze względu na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (np. paroksetyny, sertraliny i citalopramu) nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²¹

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Alkohol może wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia tikagrelorem. Chociaż nie ma bezpośrednich badań dotyczących interakcji tikagreloru z alkoholem, należy uwzględnić następujące aspekty:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na procesy krzepnięcia krwi. Tikagrelor hamuje agregację płytek krwi, a alkohol może zaburzać funkcję płytek i wpływać na produkcję czynników krzepnięcia w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol może modyfikować aktywność enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP, co potencjalnie może prowadzić do szybszego metabolizmu tikagreloru i zmniejszenia jego skuteczności.
• Działanie na układ sercowo-naczyniowy – alkohol może powodować rozszerzenie naczyń krwionośnych i spadek ciśnienia tętniczego. W połączeniu z tikagrelorem, który również może wpływać na układ sercowo-naczyniowy, efekty te mogą się nasilać.
• Dodatkowe obciążenie dla wątroby – zarówno tikagrelor, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby.

Ogólnie zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii tikagrelorem. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie bezpiecznych ilości alkoholu, które mogą spożywać podczas leczenia. W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia lub problemami wątrobowymi, może być zalecane całkowite powstrzymanie się od spożywania alkoholu podczas terapii tikagrelorem.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami