Właściwości farmakodynamiczne

Tilobrastil (substancja czynna: tikagrelor) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Właściwości farmakodynamiczne leku obejmują szereg mechanizmów działania oraz specyficznych efektów klinicznych, które wpływają na jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor, należący do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y₁₂. Jego główny mechanizm działania polega na zapobieganiu ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi związanej z receptorem P2Y₁₂. Co istotne, tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, natomiast po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ blokuje stymulowane przez ADP przekazywanie sygnału.²

Działanie tikagreloru jest klinicznie istotne, ponieważ płytki krwi odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy. Badania wykazały, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1). Wykazano, że tikagrelor wzmacnia następujące efekty zależne od adenozyny u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW) oraz u zdrowych ochotników:⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro
• Duszność – jako efekt kliniczny

Należy zaznaczyć, że związek między obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalnością czy śmiertelnością) nie został jednoznacznie określony.⁵

Profil farmakodynamiczny

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy. Efekt ten przejawia się średnim zahamowaniem agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41% już po 30 minutach od zastosowania dawki nasycającej 180 mg. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, wynoszący średnio 89% IPA, jest osiągany po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów najwyższy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁶

Koniec działania

Istotną właściwością farmakodynamiczną tikagreloru jest jego wpływ na ryzyko krwawienia, szczególnie w kontekście zabiegów chirurgicznych. W przypadku planowanego wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli leczenie zostało przerwane na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.⁷

Zmiana terapii

Przejście z klopidogrelu (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) powoduje znaczące zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi (IPA) o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Natomiast zmiana leczenia z tikagreloru na klopidogrel skutkuje zmniejszeniem IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi metodami leczenia
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA do monoterapii ASA

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI) lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG).¹⁰

Wyniki badania PLATO wykazały, że tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica ta wynikała głównie z mniejszej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego w grupie tikagreloru.¹¹

W badaniu pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (możliwa była dawka 600 mg u pacjentów poddawanych PCI) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg. Korzystny efekt terapeutyczny tikagreloru obserwowano już wcześnie – bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wyniosła 0,6%, a względna redukcja ryzyka (RRR) 12% w 30. dniu badania. Co istotne, skuteczność leczenia utrzymywała się przez cały okres 12-miesięcznej obserwacji, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelolem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹²

Analizy wyników badania PLATO pozwoliły stwierdzić, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelolem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹³

Lepsze wyniki leczenia tikagrelolem w porównaniu z klopidogrelem były spójne w wielu podgrupach pacjentów, w tym uwzględniając:¹⁴

• Masę ciała
• Płeć
• Cukrzycę w wywiadzie
• Przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem
• Wcześniejszą rewaskularyzację
• Jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze)

Interesującą obserwacją było występowanie z niewielką znamiennością efektu regionalnego w badaniu. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej (reprezentującej około 10% ogółu badanej populacji), gdzie wynik HR faworyzował klopidogrel (p=0,045 dla interakcji). Analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek z dawką ASA – zaobserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawki ASA. Dlatego zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelolem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁵

Podsumowując wyniki badania PLATO, tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI. Na podstawie tych danych Tilobrastil w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce może być stosowany u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁶