Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Oznacza to, że wraz ze zwiększeniem dawki leku obserwuje się odpowiednie zwiększenie stężenia substancji czynnej i jej metabolitu w osoczu krwi.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, o czym świadczy mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosząca około 1,5 godziny. Tworzenie głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (który również wykazuje aktywność farmakologiczną) z tikagreloru następuje równie szybko, z medianą t_max wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom obserwuje się maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynoszące 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) – 3451 ng*h/ml. W przypadku metabolitu, względem substancji wyjściowej, wartości C_max stanowią 28%, a AUC – 42% wartości tikagreloru.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). W badaniu PEGASUS, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, określono parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym:⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku wpływa na farmakokinetykę leku, powodując zwiększenie AUC tikagreloru o 21% oraz zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%. Nie zaobserwowano jednak wpływu posiłku na C_max tikagreloru ani na AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp), co może wpływać na ich transport i wchłanianie.⁶

W przypadku trudności z połykaniem, tabletki tikagreloru mogą być podawane w formie rozdrobnionej. Biodostępność rozdrobnionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jest porównywalna do tabletek podawanych w całości pod względem AUC i C_max. Warto zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) jest większa w przypadku rozdrobnionych tabletek, natomiast profil stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin) pozostaje zasadniczo identyczny jak w przypadku tabletek niepokruszonych.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu (>99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego, co może wpływać na ich dystrybucję i eliminację.^99,0%).”>8

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą obejmować zarówno aktywację, jak i hamowanie aktywności enzymatycznej.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, wykazuje również aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor, co wskazuje na istotny udział metabolitu w działaniu farmakologicznym leku.¹⁰

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, przy czym 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tych związków.¹¹

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla czynnego metabolitu – 8,5 godziny, co determinuje częstość dawkowania leku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) i na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁴

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie dostosowano do masy ciała pacjentów:

• 15 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała ≥12 do ≤24 kg
• 30 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała >24 do ≤48 kg
• 45 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała >48 kg

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmₐₓ wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>15}

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na czynny metabolit było około 17% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

W przypadku pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, farmakokinetyka tikagreloru wykazuje znaczące zmiany. Wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg, podawanego w dniu bez dializy, były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że substancja ta nie jest usuwana podczas hemodializy. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu – AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%.¹⁸

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi pozostawało niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie C_max tikagreloru o 12% i AUC o 23% w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników. Mimo tych zmian, działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach, co potwierdza brak konieczności modyfikacji dawki u tych pacjentów.²⁰

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a dane dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów.²¹

Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Różnice rasowe

Przynależność rasowa wpływa na farmakokinetykę tikagreloru. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Natomiast u pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²³

W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.²⁴

Narażenie na tikagrelor u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁵