Interakcje leku
Ticagrelor Reddy 90 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Mechanizm działania tikagreloru jest ściśle związany z jego metabolizmem, w którym główną rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. Tikagrelor stanowi przede wszystkim substrat tego enzymu, wykazując jednocześnie jego łagodne hamowanie. Ponadto, lek jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słabym inhibitorem, co może prowadzić do zwiększonego narażenia na inne substraty P-gp podczas jednoczesnego stosowania¹.

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Metabolizm tikagreloru może ulegać istotnym zmianom pod wpływem wielu leków i substancji, wpływających na aktywność enzymu CYP3A4. Efekty te można podzielić na te wynikające z hamowania lub indukcji tego enzymu².

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie tikagreloru w organizmie. Jednoczesne podawanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) oraz 7,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Równocześnie obserwuje się zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania należy się spodziewać w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również mogą istotnie modyfikować farmakokinetykę tikagreloru. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie diltiazemu i tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cₘₐₓ czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Co istotne, tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol, mogą wykazywać podobne działanie, ale ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem jest dozwolone⁴.

Interesującą interakcję zaobserwowano w przypadku codziennego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml), co prowadziło do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor. Jednak to zwiększenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne u większości pacjentów⁵.

Induktory CYP3A

Induktory enzymu CYP3A mogą znacząco zmniejszać stężenie tikagreloru w organizmie. Jednoczesne podawanie ryfampicyny i tikagreloru skutkuje zmniejszeniem Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Stężenie maksymalne czynnego metabolitu nie ulega zmianie, natomiast jego AUC zmniejsza się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Ponieważ jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może obniżać skuteczność tikagreloru, ich równoczesne stosowanie nie jest zalecane⁶.

Interakcje z inhibitorami P-gp

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg), która jest zarówno inhibitorem P-gp, jak i CYP3A, prowadzi do 2,3-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ tikagreloru oraz 2,8-krotnego zwiększenia AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cₘₐₓ maleje o 15%. Brakuje danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak werapamil czy chinidyna. Jeśli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, należy zachować szczególną ostrożność⁷.

Interakcje z heparyną, enoksaparyną i ASA

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego czynnego metabolitu. Nie wykazano również wpływu na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Niemniej jednak, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem, gdy jest to klinicznie wskazane⁸.

Interakcje z morfiną

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję między tikagrelorem a morfiną u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS). Obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji o około 35%). Interakcja ta jest prawdopodobnie związana z obniżoną perystaltyką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Mimo że kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie morfinę. U pacjentów z ACS, gdy nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12⁹.

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Tikagrelor, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz inhibitor P-gp, może wpływać na farmakokinetykę wielu powszechnie stosowanych leków¹⁰.

Interakcje ze statynami

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu. Badania wykazały zwiększenie Cₘₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cₘₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę powinno być starannie rozważone. Co istotne, symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu. Podobny mechanizm interakcji może występować w przypadku lowastatyny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg¹¹.

W przypadku atorwastatyny, jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się jednak, że nie ma to istotnego znaczenia klinicznego¹².

Mimo że nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4, wyniki badania PLATO, w którym 93% pacjentów stosowało różne statyny, nie wykazały istotnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego z jednoczesnego stosowania statyn i tikagreloru¹³.

Interakcje z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym

Ze względu na umiarkowane hamujące działanie tikagreloru na CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyzapryd czy alkaloidy sporyszu. Tikagrelor może znacząco zwiększać stężenie tych leków, co potencjalnie prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych¹⁴.

Interakcje z substratami P-gp

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z digoksyną powoduje znaczące zwiększenie stężenia digoksyny w organizmie. Badania wykazały, że Cₘₐₓ i AUC digoksyny zwiększają się odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji wzrastają o około 30% podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami dwukrotnego zwiększenia. Co istotne, obecność digoksyny nie wpływa na Cₘₐₓ i AUC tikagreloru oraz jego czynnego metabolitu. Z tego powodu podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnymi od P-gp, takimi jak digoksyna, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną oraz monitorowanie parametrów laboratoryjnych¹⁵.

W przypadku cyklosporyny, tikagrelor nie wpływa na jej stężenie we krwi. Brak jest danych dotyczących wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp¹⁶.

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Na tej podstawie można wnioskować, że tikagrelor nie jest inhibitorem izoenzymu CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na metabolizm leków takich jak warfaryna czy tolbutamid, których metabolizm jest związany z tym izoenzymem¹⁷.

Interakcje z rosuwastatyną

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji w organizmie. Mimo że dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rozwoju rabdomiolizy. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁸.

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem¹⁹.

Interakcje z lekami wywołującymi bradykardię

Ze względu na obserwowane podczas terapii tikagrelorem, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Warto jednak podkreślić, że w badaniu PLATO nie zaobserwowano istotnych klinicznie działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z jednym lub więcej lekami wywołującymi bradykardię, takimi jak beta-adrenolityki (96% pacjentów), antagoniści wapnia – diltiazem i werapamil (33% pacjentów) oraz digoksyna (4% pacjentów)²⁰.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi produktami leczniczymi, zarówno długotrwale jak i krótkotrwale. Do leków stosowanych długotrwale, ze względu na choroby współistniejące, należały: kwas acetylosalicylowy (ASA), inhibitory pompy protonowej, statyny, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagoniści receptora angiotensyny. Do leków stosowanych krótkotrwale należały: heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa oraz dożylne inhibitory GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji podczas łącznego stosowania tych leków²¹.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę²².

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takimi jak paroksetyna, sertralina i citalopram. Jest to związane z obserwowanymi podczas stosowania SSRI nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem²³.

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z tikagrelorem na kilku poziomach, co wymaga szczególnej uwagi podczas terapii tym lekiem przeciwpłytkowym. Główne mechanizmy potencjalnych interakcji obejmują wpływ na metabolizm oraz działanie addytywne w zakresie efektów hemodynamicznych.

Wpływ na metabolizm

Alkohol etylowy jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów z grupy dehydrogenaz alkoholowych oraz cytochromu P450, głównie izoenzymu CYP2E1. Tikagrelor, jako substrat i umiarkowany inhibitor CYP3A4, może potencjalnie konkurować z alkoholem o enzymy metabolizujące, chociaż główne szlaki metaboliczne obu substancji są różne. W przypadku jednoczesnego przyjmowania dużych ilości alkoholu i tikagreloru, może dojść do niewielkiego spowolnienia metabolizmu tikagreloru, co teoretycznie mogłoby prowadzić do zwiększenia jego stężenia w osoczu i nasilenia działania przeciwpłytkowego.

Zwiększone ryzyko krwawień

Spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach, hamuje agregację płytek krwi oraz może wpływać na inne elementy układu krzepnięcia. Tikagrelor, jako silny lek przeciwpłytkowy, hamuje agregację płytek krwi poprzez blokowanie receptora P2Y12. Jednoczesne stosowanie alkoholu i tikagreloru może prowadzić do addytywnego efektu przeciwpłytkowego i znacząco zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego, gdzie alkohol może dodatkowo uszkadzać błonę śluzową.

Efekty hemodynamiczne

Alkohol wykazuje działanie wazodylatacyjne, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego. Tikagrelor, oprócz działania przeciwpłytkowego, może również wpływać na hemodynamikę poprzez oddziaływanie na receptory adenozynowe. Jednoczesne stosowanie obu substancji może nasilać efekt hipotensyjny, co u niektórych pacjentów, szczególnie z chorobami układu sercowo-naczyniowego, może prowadzić do objawowej hipotonii, zawrotów głowy i omdleń.

Zalecenia dla pacjentów

Ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, pacjentom przyjmującym tikagrelor zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu do minimum lub całkowitą abstynencję, szczególnie w początkowym okresie leczenia tikagrelorem
• W przypadku okazjonalnego spożywania alkoholu, utrzymywanie jego ilości na niskim poziomie (nie więcej niż 1 standardowa porcja dziennie)
• Obserwacja organizmu pod kątem wystąpienia objawów nadmiernego krwawienia (wybroczyny, krwawienia z nosa, przedłużone krwawienie po skaleczeniach, czarne stolce)
• Szczególna ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby, gdzie metabolizm zarówno alkoholu jak i tikagreloru może być zaburzony

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami