Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ticagrelor Reddy

Przeprowadzone przedkliniczne badania tikagreloru oraz jego głównego metabolitu obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po pojedynczym i wielokrotnym podaniu, a także badania potencjalnej genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi¹.

Wpływ na przewód pokarmowy

U kilku gatunków zwierząt, przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego².

Potencjał rakotwórczy

Badania na zwierzętach wykazały następujące zmiany nowotworowe:

• U samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraków macicy³.
• U tych samych zwierząt odnotowano również zwiększoną liczbę przypadków gruczolaków wątroby⁴.

Mechanizm powstawania tych zmian nowotworowych został przeanalizowany:

• W przypadku guzów macicy u szczurów, mechanizm powstawania jest prawdopodobnie związany z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstawania guzów u tego gatunku⁵.
• Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby przypisuje się najprawdopodobniej specyficznemu dla gryzoni zwiększeniu aktywności enzymatycznej w wątrobie⁶.

Na podstawie powyższych obserwacji i analizy mechanizmów powstawania zmian nowotworowych, uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi⁷.

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej zaobserwowano:

• U szczurów niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (z marginesem bezpieczeństwa 5,1)⁸.
• U płodów królików niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, które nie wykazywały oznak toksyczności u matek (margines bezpieczeństwa 4,5)⁹.

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie tikagreloru na rozmnażanie, które obejmowało:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic¹⁰.
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków¹¹.
• Mniejszą masę urodzeniową potomstwa¹².
• Opóźniony wzrost potomstwa¹³.

Dodatkowo zaobserwowano, że tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), natomiast nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców jak i samic szczurów¹⁴.

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów¹⁵.