Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tertens-AM

Produkt leczniczy Tertens-AM (zawierający indapamid 1,5 mg oraz amlodypinę 5 mg lub 10 mg) nie był przedmiotem badań przedklinicznych jako połączenie substancji czynnych. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych składników produktu, które zostały przebadane oddzielnie w ramach standardowych procedur oceny bezpieczeństwa przedklinicznego.¹

Indapamid – dane przedkliniczne

Toksyczność ostra i przewlekła indapamidu była badana po podaniu doustnym u różnych gatunków zwierząt. Badania wykazały nasilenie działania moczopędnego przy zastosowaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne (od 40 do 8000 razy większych). Efekt ten jest zgodny z podstawowym mechanizmem działania farmakologicznego substancji.²

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym główne zaobserwowane objawy zatrucia indapamidem obejmowały spowolnienie oddechu oraz obwodowy rozkurcz naczyń. Objawy te były bezpośrednio związane z farmakologicznym działaniem leku i nie wskazywały na mechanizmy toksyczności odbiegające od znanego profilu farmakologicznego substancji.³

W badaniach genotoksyczności i karcynogenności indapamid nie wykazał potencjału mutagennego ani rakotwórczego, co potwierdza bezpieczeństwo długoterminowego stosowania substancji.⁴

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu na rozród nie wykazały toksycznego działania indapamidu na zarodki ani działania teratogennego u szczurów, myszy i królików. Jest to istotna informacja wskazująca na brak potencjalnego ryzyka dla rozwoju płodu przy ekspozycji na indapamid.⁵

W badaniach płodności nie zaobserwowano zaburzeń w funkcjach rozrodczych ani u samców, ani u samic szczurów, co wskazuje na brak negatywnego wpływu indapamidu na zdolności reprodukcyjne.⁶

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozród i płodność

Przeprowadzone badania wpływu na rozród u szczurów i myszy wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁷

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność u szczurów, przy podawaniu dawek do 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada ośmiokrotnie większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność. Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni oraz samicom przez 14 dni przed parzeniem.⁸

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez 30 dni, zaobserwowano następujące efekty:⁹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Ocenę potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono u szczurów i myszy, którym podawano substancję w karmie przez dwa lata, w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego przy zastosowanych dawkach. Największa badana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań amlodypiny związanych z potencjałem mutagennym zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.¹¹

Powyższe dane przedkliniczne dla obu substancji czynnych produktu Tertens-AM wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie wyższych od dawek stosowanych u ludzi lub były związane z działaniem farmakologicznym substancji.¹²