Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych tadalafilu

Właściwości farmakokinetyczne leku Tadalafil PMCS charakteryzują procesy, którym podlega substancja czynna w organizmie po podaniu. Tadalafil, dostępny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych, wykazuje określone parametry farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Wchłanianie

Tadalafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została dokładnie określona w badaniach klinicznych.²

Na szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie wpływa obecność pokarmu, co stanowi istotną zaletę kliniczną – lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Podobnie pora przyjmowania leku (rano czy wieczorem) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tadalafilu, w szczególności na szybkość i stopień jego wchłaniania.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu tadalafil jest dystrybuowany w tkankach organizmu, a średnia objętość dystrybucji wynosi około 63 litrów. Ten parametr wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek poza krwiobiegiem. W stężeniach terapeutycznych, 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jego biodostępność i czas działania.⁴

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stopień wiązania tadalafilu z białkami osocza, co jest istotną informacją przy rozważaniu stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Interesującym aspektem dystrybucji tadalafilu jest jego minimalna obecność w nasieniu – mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób.⁵

Metabolizm

Metabolizm tadalafilu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu (CYP) 3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Ten metabolit wykazuje znacznie słabszą aktywność farmakologiczną w porównaniu z substancją macierzystą – działa co najmniej 13 000 razy słabiej na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) niż tadalafil.⁶

Ze względu na tak znaczącą różnicę w aktywności oraz obserwowane stężenia metabolitu w krwiobiegu, uznaje się, że metabolit ten nie wykazuje istotnej aktywności klinicznej i nie przyczynia się do obserwowanych efektów terapeutycznych tadalafilu.⁷

Eliminacja

U zdrowych osób średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 2,5 l/godzinę, co przekłada się na średni okres półtrwania wynoszący 17,5 godziny. Wydalanie tadalafilu odbywa się głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, przy czym około 61% dawki jest wydalane z kałem, a mniejsza część – około 36% dawki – z moczem.⁸

Długi okres półtrwania tadalafilu, wynoszący ponad 17 godzin, stanowi istotną przewagę farmakologiczną nad innymi lekami z tej grupy, umożliwiając utrzymanie efektu terapeutycznego przez dłuższy czas i determinując schemat dawkowania raz na dobę.

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych osób wykazuje liniowość względem dawki i czasu podawania. W zakresie dawek terapeutycznych od 2,5 do 20 mg, ekspozycja na lek (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki.⁹

Stan stacjonarny tadalafilu w osoczu, czyli stabilne stężenie leku, osiągany jest w ciągu 5 dni stosowania leku w schemacie raz na dobę. Należy podkreślić, że farmakokinetyka tadalafilu określona w badaniach populacyjnych u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest analogiczna do farmakokinetyki obserwowanej u osób bez tego typu zaburzeń.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych tadalafilu. Klirens leku po podaniu doustnym jest u nich mniejszy w porównaniu z młodszymi osobami (19-45 lat), co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na tadalafil (AUC) o około 25%.¹¹

Mimo obserwowanej różnicy w ekspozycji na lek, efekt związany z wiekiem nie jest uznawany za znaczący klinicznie i nie wymaga dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach farmakologicznych, po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (5-20 mg), ekspozycja na lek (AUC) była dwukrotnie większa u pacjentów z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31-50 ml/min)
• schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie

w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹³

U pacjentów poddawanych hemodializie obserwowano dodatkowo zwiększenie maksymalnego stężenia tadalafilu (Cmax) o 41% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii u pacjentów dializowanych.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tadalafilu zależy od stopnia niewydolności. Po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u osób z prawidłową funkcją wątroby.¹⁵

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) są ograniczone. Brak jest wystarczających badań oceniających przyjmowanie tadalafilu w schemacie raz na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego decyzja o zastosowaniu leku u tych pacjentów powinna być poprzedzona wnikliwą oceną stosunku korzyści do ryzyka przez lekarza prowadzącego.¹⁶

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów chorych na cukrzycę ekspozycja na tadalafil (AUC) jest mniejsza o około 19% w porównaniu do osób zdrowych. Ta różnica w farmakokinetyce u pacjentów z cukrzycą nie jest jednak na tyle znacząca, aby wymagała modyfikacji standardowego dawkowania leku.¹⁷