Właściwości farmakodynamiczne
Tadalafil PMCS 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil PMCS

Tadalafil PMCS jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja aktywna tadalafil, dostępna w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg w postaci tabletek powlekanych, wykazuje specyficzne właściwości farmakodynamiczne, które stanowią podstawę jego działania terapeutycznego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania leku opiera się na blokowaniu enzymu PDE5, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Zwiększone stężenie cGMP powoduje relaksację mięśni gładkich oraz napływ krwi do tkanek prącia, co ostatecznie prowadzi do erekcji. Kluczowym aspektem działania tadalafilu jest fakt, że jego efekt terapeutyczny występuje wyłącznie przy jednoczesnej stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5, który występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest znacząco silniejsze działanie tadalafilu na PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami:³

• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych – co jest istotne klinicznie, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6, enzym zlokalizowany w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10 ^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Ta wysoka selektywność enzymatyczna decyduje o profilu farmakodynamicznym leku i ogranicza potencjalne działania niepożądane związane z hamowaniem innych fosfodiesteraz.

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach klinicznych tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wykazał istotnej różnicy w porównaniu z placebo w działaniu na ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej:

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 1,6/0,8 mm Hg⁸
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 0,2/4,6 mm Hg⁹

Dodatkowo, tadalafil nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca, co potwierdza bezpieczeństwo hemodynamiczne leku.¹⁰

Wpływ na wzrok

W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy wykorzystaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa okulistycznego leku.¹¹ W danych z badań klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie i występowały z częstością poniżej 0,1%.<sup data-drug="Tadalafil PMCS" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy dedykowane badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na parametry nasienia u mężczyzn:

• Jedno 6-miesięczne badanie z tadalafilem w dawce 10 mg¹³
• Jedno 6-miesięczne badanie z tadalafilem w dawce 20 mg¹⁴
• Jedno 9-miesięczne badanie z tadalafilem w dawce 20 mg¹⁵

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak istotne jest, że według analizy klinicznej, zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Warto podkreślić, że poza tymi zmianami nie odnotowano wpływu leku na inne istotne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania nad czasem działania leku

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie (w razie potrzeby). Wykazano, że:¹⁷

• Tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia¹⁸
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku¹⁹

Badania dawkowania codziennego

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został oceniony w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii.²⁰

Wyniki podstawowych badań skuteczności w populacjach ogólnych wykazały:

• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg²¹
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 50% dla tadalafilu 2,5 mg²²
• Dla porównania, w grupie placebo odsetek ten wynosił 31% i 37%²³

Badania u pacjentów z cukrzycą

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy wykazano następującą skuteczność terapeutyczną:

• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% dla tadalafilu 5 mg²⁴
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 46% dla tadalafilu 2,5 mg²⁵
• Dla porównania, w grupie placebo odsetek ten wynosił 28%²⁶

Badania u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5

W dedykowanym badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo, wykazano wyraźną przewagę leku nad placebo:

• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil²⁷
• Dla porównania, w grupie placebo odsetek ten wynosił 52%²⁸

Badania u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyło 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną:²⁹

• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%³⁰
• Dla porównania, w grupie placebo odsetek ten wynosił 17%³¹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Było to randomizowane badanie kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym wzięło udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.³²

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie³³
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie³⁴
• Grupa otrzymująca placebo³⁵

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Szczegółowe wyniki przedstawiały się następująco:³⁶

• Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo³⁷
• Średnia zmiana 6MWD wynosiła -64,7 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307 w porównaniu z placebo)³⁸
• Średnia zmiana 6MWD wynosiła -59,1 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538 w porównaniu z placebo)³⁹

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.⁴⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co potwierdza, że lek nie jest przewidziany do stosowania w tej grupie wiekowej w tym wskazaniu.⁴¹