Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leku Tadalafil PMCS z innymi produktami leczniczymi zostały zbadane głównie przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano jedynie dawkę 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor izoenzymu CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax tadalafilu o 15% w porównaniu z wartością AUC i Cmax po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Wyższe dawki ketokonazolu (400 mg na dobę) powodowały czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz 22% wzrost Cmax.²

Rytonawir, inhibitor proteazy (w dawce 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji z innymi inhibitorami proteazy, takimi jak sakwinawir, oraz z innymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji z tadalafilem. Może to skutkować zwiększeniem stężenia tadalafilu w osoczu, co z kolei może prowadzić do wzrostu częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w dokumentacji leku.³

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało dokładnie poznane. Istnieje więc możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania aktywności tych nośników.⁴

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, która jest induktorem CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może spowodować obniżenie skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia tadalafilu w osoczu krwi.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.⁶

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁷

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań przy stosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki, którą następnie należy stopniowo dostosowywać.⁸

W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:⁹

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki stosowane w monoterapii i w terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków. W innym badaniu klinicznym analizowano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego zależały od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U pacjentów z dobrze kontrolowanym ciśnieniem krwi spadek był minimalny i podobny do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie było większe, choć u większości nie występowały objawy hipotensji.¹⁰

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie powinno mieć znaczenia klinicznego. Analiza wyników badań klinicznych fazy 3 nie wykazała różnic w występowaniu zdarzeń niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni jednak zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹¹

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, natomiast nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹²

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹³

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁴

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone.¹⁵

Alkohol

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem. Spożycie alkoholu zaplanowano w badaniach tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny).¹⁶

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.¹⁷

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁸

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9); tadalafil nie wpływa także na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.¹⁹

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²⁰

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²¹

Interakcje z alkoholem

Tadalafil nie wykazuje istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne alkoholu, jak również alkohol nie wpływa na farmakokinetykę tadalafilu. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływało na stężenie alkoholu we krwi, a stężenie tadalafilu nie ulegało zmianie w ciągu 3 godzin po spożyciu alkoholu.²²

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał obniżenia ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (w dawce 0,7 g/kg masy ciała), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji oraz niedociśnienie ortostatyczne. Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.²³

Co istotne, tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze, co oznacza, że połączenie tych substancji nie powoduje dodatkowych zaburzeń sprawności psychomotorycznej.²⁴

Pacjenci powinni być świadomi, że chociaż tadalafil nie nasila działania alkoholu na ciśnienie krwi w stopniu istotnym klinicznie, jednoczesne spożywanie alkoholu może prowadzić do wystąpienia zawrotów głowy i objawów niedociśnienia ortostatycznego u niektórych osób. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i alkoholu, szczególnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub tendencją do niedociśnienia.

Tabela interakcji